肺腺癌CT 征象与常见基因突变相关性的研究进展

谢梅 伍建林*

肺癌的发病率和死亡率居全球首位，但近年来随着低剂量CT 作为肺癌筛查方式的普及，明显提高了早期肺癌的诊断率，而且肺癌的治疗方法也不断进步，肺癌死亡率已呈现下降趋势[1]。目前肺腺癌是最常见的病理学类型，2011 年国际肺癌协会、美国胸科学会和欧洲呼吸学会发表了肺腺癌国际多学科最新分类[2]，并整合了多学科最新研究进展，拓宽了肺癌科学诊治模式。近年来关于肺腺癌的基因靶向治疗疗效逐渐受到关注，例如以表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）突变为治疗靶点的吉非替尼在临床应用中能够改善肺腺癌病人的预后[3-4]，分子靶向治疗也成为肺腺癌病人的重要选择，国内外相关的基因检测指南与专家共识也相继出台[5-6]。CT 作为肺癌筛查和诊断的重要方法，具有便捷、清晰、准确等优势，其丰富的数据信息与客观征象在肺腺癌基因突变预测上具有应用潜力。本文就近年来常见突变基因与肺腺癌CT征象之间相关性的研究进展予以综述。

1 EGFR 基因突变与CT 征象相关性

EGFR 基因是亚洲人群中突变频率最高的基因，多见于女性、无吸烟史的肺腺癌病人[7]。国内外研究者对EGFR 基因与CT 各征象之间相关性进行了较多研究，Hsu 等[8]对162 例直径＜3 cm 的Ⅰ期肺腺癌研究发现，EGFR 在纯磨玻璃结节（pure ground glass nodule，pGGN）、亚实性结节、实性结节中突变率分别为21.6%、25.3%、53.1%，表明EGFR 突变更易发生在磨玻璃结节（ground glass nodule，GGO）成分较少的肺癌中；此外，Hsu 等[8]还通过对45 例肿瘤中心区、外周带及邻近正常肺组织进行显微解剖与基因检测，发现肿瘤中心区和外周带具有相同EGFR 突变状态，其中15.6%的样本在邻近正常肺组织中检出EGFR 基因突变，因此推测EGFR 基因突变可能促使pGGN 向实性结节演变，并增加肺癌侵袭性。但是，Aoki 等[9]研究认为GGO 较多的肺腺癌更容易发生EGFR 突变，而GGO 实性成分增加与p53 基因失活有关；Yano 等[10]研究显示肺腺癌病灶中GGO 百分比＞50%者更容易发生EGFR 基因突变，上述2 项研究结果相似。随后，Hong 等[11]对250例肺腺癌基因检测与临床、影像及病理进行比较研究，结果显示EGFR 基因突变组GGO 百分比明显高于EGFR 野生组，且GGO 百分比＞50%时EGFR突变率更高，表明当GGO 百分比＜50%并逐渐减少或不存在GGO 成分时，可以预测肺腺癌EGFR 突变为野生型。梁等[12]研究也显示GGO/肿瘤直径比（G/T）＞50%者在EGFR 基因突变组与野生组之间差异具有统计学意义，但以G/T＞50%预测EGFR 基因突变的敏感度仅为24%，表明其尚不能作为预测EGFR 突变的指标。近年一些研究[13-15]表明，GGO 是预测非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）发生EGFR 基因突变的重要因素。Lee 等[16]探究突变型GGO 肺腺癌中各EGFR 亚型的关系发现，21 号外显子L858R 突变率明显高于其他亚型；而Hong 等[11]研究发现GGO 中基因突变不仅与L858R 相关，还与外显子19 缺失显著相关。

肺腺癌大小与体积等指标也与EGFR 基因有相关性。陆等[17]研究显示肺腺癌体积、大小及质量预测EGFR 基因突变的最佳临界值分别为540.6 mm3、10.45 mm 和0.255 g，对于有胸膜凹陷的病人，以上述临界值来预测其基因突变的敏感度分别为61.5%、65.9%和68.3%；而梁等[12]研究显示，将病灶最大直径（Dmax）=1.85 cm 作为阈值判断EGFR 基因状态的诊断价值最优，其敏感度为76%。对于其他CT 征象如空气支气管征、分叶征、毛刺征等与EGFR 基因突变相关性也有较多研究，但结果各异。Cheng 等[18]研究显示空气支气管征、分叶征、毛刺征等与EGFR 突变之间无相关性；而Liu 等[19]对385例肺腺癌病人进行多因素回归分析表明，EGFR 突变易发生在有毛刺征、空泡征、空气支气管征、胸膜凹陷征等病人中，该结果与Zhang 等[15]Meta 分析结果基本一致。Rizzo 等[20]在定量分析研究中发现，约60%的EGFR 基因突变病人可见空气支气管征，65%出现胸膜凹陷征，而无EGFR 突变者仅35%出现空气支气管征或胸膜凹陷征。Dai 等[21]进一步研究认为空气支气管征是发生EGFR 突变的一项显著性预测因素。王等[22]研究还显示EGFR 突变组出现血管集束征的比率（33.04%）高于野生组（9.63%），而突变组肺气肿出现比率（14.29%）低于野生组（33.65%），故认为血管集束征是发生EGFR 基因突变的危险因素，肺气肿则是其保护因素。

尽管研究对象的地域性、入组标准等造成了部分研究结果之间的差异，但大多数研究对于部分CT征象如GGO、肿瘤大小与EGFR 突变的相关性结论存在较好的一致性，表明CT 征象预测EGFR 突变是可行的。随着将来更多中心、更大样本量研究的开展必将进一步验证EGFR 基因突变与CT 征象之间的相关性，为临床制定诊疗方案提供有价值参考。

2 ALK 基因重排与CT 征象相关性

有文献[23-24]报道肺腺癌间变型淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）基因重排发生率仅为3%～6%，以棘皮类微管相关样蛋白-4（echinoderm microtubule associated protein-like 4,EML4）与ALK基因偶联成为EML4-ALK 基因最常见，此类肿瘤好发于年轻女性、无吸烟史或少量吸烟史病人。Choi等[25]研究发现ALK 基因重排病人在CT 上通常表现为实性结节或肿块，且多具有分叶征，易出现癌性淋巴管炎、胸膜积液；Park 等[26]通过对各期肺腺癌病人的常见基因进行分析，结果也表明ALK 阳性的早期肺腺癌在CT 上多表现为实性病灶，GGO 成分较少且肿瘤影消失率低[27]，而ALK 阳性晚期肺腺癌则与癌性淋巴管炎、淋巴结肿大并淋巴结外浸润、胸腔积液存在显著相关性。Rizzo 等[20]研究表明胸腔积液与ALK 基因重排密切相关，Yamamoto 等[28]对172例NSCLC 病人的CT 征象与ALK 基因相关性建立预测模型，结果表明胸腔积液与年龄可作为预测ALK 基因重排的良好指标。Wang 等[29]对比分析ALK 阳性和EGFR 阳性肺腺癌病人CT 征象，发现肿瘤直径＞5 cm、纵隔淋巴结肿大（≥1 cm）在ALK阳性病人中更常见，且淋巴结肿大多发生在N2、N3区，同时ALK 阳性病人可出现肿瘤坏死，而EGFR病人未出现。Miao 等[30]研究发现，除具有较大肿瘤体积、易发生淋巴结肿大外，ALK 基因重排病人空泡征常见且瘤-肺界面更清晰；而Mori 等[31]研究表明癌灶无空气支气管征、靠近肺内带、伴有淋巴结肿大可提示ALK 基因重排；该研究还发现，ALK 阳性病人较ALK 阴性者更少发生肺气肿，表明肺气肿可作为预测ALK 基因重排的独立因素。Mendoza 等[32]对ALK 基因与CT 征象进行Meta 分析，其结果与多数研究结果一致，ALK 基因者多以伴有淋巴病变的实性病灶为主要表现，但晚期者出现胸膜积液、心包积液时，应警惕ALK 基因阳性可能，因这类病人发生器官或组织（尤其淋巴、胸膜、心包）转移的概率较高[25-26，32]，但相比EGFR 阳性病人，肺内转移概率较低。

ALK 基因重排与肺内部分CT 征象如实性病灶、淋巴结肿大、胸腔积液之间相关性的研究结论趋于一致，ALK 基因重排的晚期肺腺癌病人CT 征象更具典型性，将CT 征象与临床结合可以提高对ALK 基因重排预测的准确率。

3 鼠类肉瘤病毒癌基因突变与CT 征象相关性

鼠类肉瘤病毒癌基因（kirsten rate sarcoma viral oncogene, KRAS）突变在NSCLC 中的发生率约为30%，是西方人群中最常见的NSCLC 突变驱动基因，主要见于肺腺癌，男性多于女性，且与病人吸烟关系密切[33-34]。目前对于KRAS 基因突变与CT 征象之间的相关性研究较少，已往研究表明诸多CT 征象中仅少数几种征象与KRAS 基因突变存在关联，如Wang 等[35]研究79 例Ⅰ期肺腺癌病人与KRAS 基因突变关系，结果显示CT 上的毛刺征与KRAS 基因突变具有相关性。Rizzo 等[20]研究发现肿瘤整体圆度、其他肺叶发生的结节以及肺气肿与KRAS 基因突变存在相关性，可能提示肿瘤转移，表明KRAS 基因可加速肿瘤侵袭与进展。Lv 等[36]对KRAS 基因突变组与野生组之间CT 征象进行多因素比较分析，结果也表明，KRAS 基因突变病人更易发生肺叶结节转移并更容易出现肺气肿。在肺腺癌组织病理学方面，研究[37]已经证实KRAS 基因突变多发生于肺黏液腺癌，影像征象往往与病理有关，影像特征是微观病理组织的宏观表现，因此肺黏液腺癌所具有的影像特征与KRAS 基因突变之间的相关性也将在研究中得到证实。

4 问题与展望

目前，除常见的EGFR、ALK、KRAS 基因突变被证实与肺腺癌相关外，也有研究[38-40]提到了鲜见基因，如v-raf 鼠类肉瘤病毒癌基因同源体B1（v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1, BRAF）、c-ros 原癌基因1 受体酪氨酸激酶（c-ros oncogene 1 receptor tyrosine kinase, ROS1）、人类表皮生长因子受体-2（human epidermal growth factor receptor-2,HER2）等，但由于这些基因突变率很低，因此与其影像征象相关性的报道尚少。例如，一些研究者[38-40]发现BRAF 基因突变者易发生胸腔及腹腔转移，ROS1 重排的肿瘤更易出现癌性淋巴管炎、远处淋巴结转移和硬化性骨转移，携带HER2 基因突变肺腺癌者在肿瘤较小时易出现胸膜凹陷征、局部侵袭及淋巴结转移等，但明确的结论与详尽机制尚待深入研究。

综上所述，肺腺癌CT 征象与基因突变之间有一定相关性，但众多研究结论尚未一致，这可能与回顾性研究中的研究对象选取、方案设计、样本量构成及基因检测方式、影像征象评价等不同有关。影像基因组学与人工智能相结合的多元化研究已经兴起，对病变的影像特征提取和数据量化可以消除传统阅片者对CT 征象主观解读差异，分析所提取的形状、强度、纹理以及小波等特征可反映病灶内部不同信息，可以更好地描述肿瘤异质性。但是，人工智能-影像基因组学仍处于早期阶段，技术流程、质量控制体系等有待进一步完善，相信随着大数据、多中心、多专业联合研究的开展必将促进肺癌精准诊断与个体化治疗的快速发展。