肝细胞癌微血管侵犯的影像特征分析及相关预测模型的研究进展

张坤 谢双双 沈文*

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）是常见的恶性肿瘤，也是导致癌症相关死亡的第三大原因[1]。微血管侵犯（microvascular invasion,MVI）是影响HCC 病人手术预后重要的危险因素之一[2]。目前，MVI 的临床诊断主要依赖术后病理学检查。采用CT、MRI 等影像方法和临床、实验室相关指标来术前预测MVI 的研究结果仍存在争议。此外，目前的研究多局限于MVI 预测因素的特征分析，很少涉及MVI 预测模型的建立及其准确性的评估，这也是部分研究结果始终无法获得临床推广的原因之一。近几年，国内外出现了MVI 术前预测模型评估的相关研究。因此，本文将对HCC 的MVI 影像特征以及术前预测模型的研究进展予以综述。

1 MVI 概念及临床价值

MVI 是指在显微镜下可见肿瘤细胞位于内皮细胞所衬覆的血管腔内。肿瘤细胞可以存在于肝门静脉内，作为肝内转移的潜在因素；也可出现在肝静脉内，诱导HCC 远处转移的发生以及肝移植术后的复发[3]。因此，MVI 是预测HCC 术后早期复发和病人生存的关键因素[4]。近几年，MVI 得到了越来越多的重视和研究，其在HCC 治疗选择和预后评估中具有重要临床价值。有研究[5]表明HCC 病人伴随MVI 时，需要扩大手术切除以及射频消融的边缘范围，并且需要考虑肝移植术作为备选治疗手段。因此，术前准确预测MVI 有助于临床医生选择更合理的治疗手段，从而真正做到基于肿瘤生物学行为的个体化治疗。MVI 是一个病理概念，但影像方法及血清、组织标志物检测等也为术前预测MVI 提供了重要参考价值。

2 MVI 影像特征分析

MVI 可能会引起HCC 肿瘤微环境的改变，目前已有大量研究采用不同方法对MVI 进行术前预测，其中影像检查是主要研究热点。随着功能成像及分子成像的发展，影像检查能够对肿瘤内部及周围微环境的改变进行定量分析[6]。

2.1 肿瘤大小 HCC 肿瘤大小是常见的临床评估指标以及影响病人预后的重要因素，它可以提示肿瘤发展的程度和负荷状态[7]。目前有大量研究提示肿瘤大小与HCC 病人MVI 的发生有关。刘等[8]研究认为肿瘤大小和MVI 关系密切，瘤体越大，MVI 发生率越高；王等[9]研究结果与其一致，并发现肿瘤直径＞5 cm 预测MVI 的特异度可高达86.3%。Rungsakulkij 等[10]研究表明肿瘤大小和高血小板-淋巴细胞比率（platelet lymphocyte ratio，PLR）是MVI的独立预测危险因素，并且认为肿瘤直径＞5 cm 联合PLR＞102 作为临界值可以提高MVI 的检出率。另有研究[11]按照肿瘤直径进行分组，发现不考虑肿瘤直径大小时，肝胆期肿瘤周围低信号、包膜完整性为MVI 发生的独立危险因素；而当肿瘤直径＜3 cm时，仅肝胆期肿瘤周围低信号可作为预测MVI 的指标。因此，肿瘤大小是预测MVI 的关键因素，随着肿瘤直径的增加，MVI 的发生率逐渐增高。

2.2 肿瘤形态 肿瘤形态的多样性体现了肿瘤细胞生长的异质性，与肿瘤的侵袭性及病人的预后密切相关[12]。陆等[13]根据孤立性HCC 的形态将其分为单结节、单结节结外生长以及连续多结节型，发现非单结节型HCC 发生MVI 的概率明显高于单结节型HCC。Server 等[14]回顾性分析了123 例病理证实的HCC 病人，进一步提出肿胀征（肿瘤引起肝包膜扩张）及喙征（肿瘤不规则突起与肝实质呈锐角）是预测MVI 的重要因素。因此，肿瘤形态作为HCC 非常直观的影像特征，可以帮助放射科医生及早预测HCC 是否存在MVI，从而辅助临床医生选择更合理的治疗方法，降低HCC 复发的风险。

2.3 肿瘤包膜完整性 纤维性包膜是HCC 常见的病理表现[15]，在增强CT 或MRI 上表现为门静脉期或延迟期HCC 边缘环形强化影[16]。纤维性包膜是一个较好的预后因素，而包膜不完整往往提示肿瘤侵袭性较高[17]。Wang 等[18]回顾性分析了469 例HCC病人，发现肿瘤无包膜或包膜不完整是预测MVI 的独立危险因素，并且与病人预后相关。Zhu 等[19]研究结果与Wang 等基本相符。Ariizumi 等[20]研究纳入术前进行增强CT 和/或增强MRI 检查的HCC 病人，MRI 显示肿瘤包膜不完整与MVI 显著相关，而CT显示MVI 阳性组与MVI 阴性组的包膜不完整的差异无统计学意义。究其原因可能为CT 与MRI 的技术差异以及样本量的限制。因此，将来对大样本量、肿瘤大小分类或包膜完整性细分的MRI 前瞻性研究可能会为MVI 的诊断提供更多的信息。

2.4 CT 和MRI 强化特征

2.4.1 动脉期边缘不规则强化 动脉期瘤周不规则强化是HCC 病人发生MVI 的重要影像表现。HCC 进展发生MVI 时，瘤周组织伴有门静脉小属支的栓塞，导致瘤周动脉小分支的异常灌注增加，在增强检查表现为动脉期瘤周不规则强化，尤其在MRI 增强影像上更为明显，静脉期或平衡期逐渐消失[21]。Nishie 等[22]研究结果与上述研究一致，认为MVI 组的HCC 瘤周存在异常血流动力学变化，尤其在小HCC 中表现显著。Kim 等[23]将动脉期瘤周强化分为楔形强化和不规则环形强化，认为楔形强化不是MVI 的统计学显著危险因素，而不规则环形强化可能是MVI 的预测因素，其预测MVI 的敏感度为74.3%，特异度为82.9%，因此HCC 动脉期瘤周不规则强化是MVI 的独立危险因素，在HCC 的诊断中应当加强对这种征象的认识，并为临床提供参考意见。2.4.2 肝胆期瘤周低信号 钆塞酸二钠（Gd-EOBDTPA）增强MRI 肝胆期瘤周低信号也可能是MVI的预测因素[24]。肝胆期瘤周低信号的原因可能是与微小门静脉阻塞相关的血流动力学改变，从而导致有机阴离子转运多肽表达减少[25]。Nishie 等[26]认为肝胆期瘤周低信号可作为预测MVI 的指标，其敏感度、特异度、准确度、阳性预测值和阴性预测值分别为72%、80.6%、77%、72%和80.6%。Server 等[14]研究发现肝胆期瘤周低信号受肿瘤直径影响不大，可以作为小HCC（直径<3 cm）MVI 的独立预测指标。因此，肝胆期瘤周低信号在术前预测HCC 的MVI 具有明显优势。

2.5 其他 随着HCC 的MVI 成为研究热点，诸多研究探索更多的影像特征以提高预测MVI 的准确性。例如肿瘤多灶性、瘤内脂肪缺失、表观扩散系数（ADC）值以及PET/CT 的18F-FDG 摄取值等。Renzulli等[27]研究显示HCC 多灶性、边缘欠光滑及瘤周实质强化等与MVI 发生显著相关；而Chandarana 等[28]研究发现HCC 多灶性是与MVI 显著相关的唯一特征，随着瘤灶数目的增加，MVI 发生的概率增加，当瘤灶数目≥3 时，预测MVI 阳性的特异度为88.2%。也有研究者[29]认为瘤内含脂肪的HCC 病人可能比不含脂肪的病人有更好的临床预后，并提出了与动脉血供减少相关的脂肪变化的机制。Min 等[30]研究显示含脂肪HCC 的MVI 发生率（27.3%）低于不含脂肪HCC（39.1%）。Zhou 等[31]发现ADC 值和肿瘤大小与MVI 呈正相关，多因素logistic 回归分析显示ADC值是MVI 的独立预测因子。而Kim 等[32]研究将ADC值分为平均ADC 值、最小ADC 值、ADC 比值（瘤灶ADC 值/肝实质ADC 值）和标准化ADC 值（瘤灶ADC/脾实质ADC），结果显示ADC 比值是MVI 的独立预测因子。Kornberg 等[33]研究发现术前PET/CT 的18F-FDG 摄取值是MVI 的可靠预测因子。Ahn 等[34]研究表明肿瘤最大标准摄取值与正常肝脏平均摄取值之比≥1.2 时预测MVI 有意义。

3 MVI 预测模型

目前HCC 的MVI 相关研究多局限在预测因素的分析，缺少对MVI 预测模型的系统的研究和评估，这是MVI 的相关研究无法在临床有效推广的重要原因。因此，在对上述MVI 影像特征进行分析的基础上，针对国内外关于MVI 预测模型的研究进行探讨。

3.1 Logistic 回归模型 Logistic 回归分析是比较常用的建模方法，可以用于危险因素的分析或预后评估模型的建立。近年，有些研究在影像特征的基础上结合了临床信息及实验室检查等，进一步构建预测MVI 的Logistic 回归模型以实现评分量化。Ryu 等[35]回顾性分析了111 例HCC 病人Gd-EOBDTPA 增强MRI 资料，通过Logistic 回归分析确定甲胎蛋白（α-fetoprotein，AFP）＞95 ng/mL，des-γ-羧基凝血酶原（des-γ-carboxy-prothrombin，DCP）＞55 mAU/mL，肿瘤直径＞2.8 cm 及肝胆期肿瘤边缘不光滑是MVI 独立危险因素，且利用这4 个变量建立0～4 分临床评分模型，即每出现一个征象代表1分，0、1、2、3、4 这5 个评分对应MVI 的患病率分别为4.5%、24.0%、45.5%、91.7%和100%。Nitta 等[36]收集了910 例HCC 病人数据，确定MVI 的危险因素为AFP≥100 ng/mL，肿瘤直径≥40 mm、包膜缺失、中性粒细胞与淋巴细胞比率（neutrophil lymphocyte ratio，NLR）≥3.2 和天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）≥62 U/L，存在上述危险因素时发生MVI 的概率为86.9%，无上述危险因素时发生MVI 的概率仅为17.0%。在以上2 项研究的基础上，陆等[13]回顾性分析了68 例HCC 病人的资料，结果显示瘤周不规则强化（X1）、包膜缺损（X2）、非单结节病灶生长（X3）为孤立性HCC 病人MVI 的独立危险因素，进而对危险因素进行加权处理，得到风险预测模型为Y=-3.373+1.845X1+1.280X2+0.947X3。综上，Logistic 回归模型具备简单便捷、临床操作性强、预测准确性相对较高的优势，但其参与建模的危险因素存在较大争议，今后可能需要更大的样本量及多中心研究来验证。

3.2 Nomogram 模型 Nomogram，即列线图，简单的说是将逻辑回归分析的结果进行可视化呈现。它根据所有自变量回归系数的大小来制定评分标准，再通过得分与结局发生概率之间的转换函数来计算每个病人的结局时间发生的概率[37]。Nitta 等[38]收集了681 例HCC 病人数据，确定MVI 的危险因素为NLR≥3.2、AST≥62 U/L、碱性磷酸酶≥160 U/L、AFP≥100 ng/mL、肿瘤直径≥40 mm 和包膜缺失，并利用以上6 个因素构建预测MVI 的列线图，进而建立验证组对数据进行验证，结果显示列线图的预测结果与实际观测结果一致性良好。Shen 等[39]将1 135例行HCC 根治术的病人随机分为训练组和验证组，构建预测MVI 和卫星结节的列线图模型，结果显示模型预测值与实际观测值吻合较好，认为列线图模型可应用于MVI 的预测。此外，有些研究[40-41]将列线图模型应用于肝内胆管细胞癌MVI 的预测以及HCC 病人生存预后的评估，同样获得较好的结果。综上，列线图预测模型可以较为直观地展示MVI 危险因素的综合预测量化值，结果相对稳定，应用较为广泛，且可以评估生存分析。

3.3 影像组学模型 影像组学是近几年发展的影像技术，利用先进的图像处理方法提取纹理特征，客观、定量地描述肿瘤表型。影像组学分析过程包括肿瘤分割、特征提取、数据预处理、降维、建模和模型评价[42]。Ni 等[43]对病理证实的206 例原发性HCC 进行回顾性分析，共提取出1 044 组CT 纹理特征参数，采用21 种影像组学方法进行建模，结果表明影像组学可用于MVI 的术前无创诊断，但不同的降维和建模方法会影响最终模型的诊断性能，其中用最小绝对收缩和选择算法（least absolute shrinkage and selectionator operator，LASSO）+梯度提升树算法（gradient boosting decision tree,GBDT）建立的模型对MVI 具有最佳的诊断性能。Ma 等[44]联合影像组学及列线图构建MVI 预测模型，模型中纳入增强CT 门静脉期影像组学特征参数及临床指标（年龄、最大肿瘤直径、AFP 和乙肝抗原阳性），结果表明影像组学联合列线图模型可在术前预测HCC 的MVI，可作为指导后续个性化治疗的有效临床工具。Feng 等[45]建立并验证一个基于Gd-EOB-DTPA 增强MRI 的HCC 瘤内和瘤周联合评价的影像组学模型，用来预测病人术前MVI，结果显示在训练和验证组中该模型预测MVI 的敏感度及特异度均较高（75%～90%），表明影像组学模型在预测HCC 术前MVI 中具有重要价值。

目前，通过影像特征来判断HCC 是否伴有MVI 的研究尚存在主观争议，但影像特征仍是最直接简便的诊断途径，值得进一步研究和完善。模型的建立有助于更加客观、准确地评价MVI，其中影像组学模型是当前热门的研究方向，它通过高通量地提取影像特征，结合机器学习算法，提供精确诊断。既往大多数影像组学研究仍依赖人工图像分割，这个过程需要耗费大量的时间和精力，为其临床应用带来障碍。人工智能技术已在影像学等医学领域诸多方面获得广泛关注[46]，可以解决这一难题。随着人工智能辅助图像处理算法的完善，将逐步实现先进的半自动或全自动图像分割及处理技术。因此，人工智能也必将为预测MVI 提供新的方法。另外，列线图模型与影像组学联合应用有助于影像组学特征与其他影像特征及临床信息的结合，可以直观地展示MVI 危险因素的综合预测量化值，为影像组学模型的临床应用提供助力。

4 小结

术前预测MVI 有助于HCC 病人选择适当的治疗方式。目前国内外诸多研究在广泛探索MVI 危险因素的基础上，通过统计学方法或影像组学的方法构建预测模型。虽然还没有达到临床使用水平，但可以通过这些模型获得较高的预测价值。在信息化大数据时代，人工智能技术或许能够构建更加完善的预测模型，提高HCC 术前预测MVI 的准确性。