超声影像学联合血清学检查和基因检测对甲状腺微小乳头状癌的临床应用进展

宁春景，王双龙，吕 镔（通讯作者）

（1济宁医学院临床学院 山东 济宁 272100）

（2济宁市第一人民医院超声医学科 山东 济宁 272100）

甲状腺癌是一种起源于甲状腺滤泡上皮或滤泡旁细胞的恶性肿瘤，也是头颈部最常见的恶行肿瘤之一，其发生与居住环境、生活习惯遗传及激素水平等因素有关。近年来，随检测水平的提高直径＜1 cm的甲状腺微小乳头状癌（papillary thyroid microcarcinoma, PTMC）检出率显著增加。随着对甲状腺癌的深入研究和探索甲状腺癌诊疗理念也随之变化，本文就甲状腺相关的高频超声影像表现、血清学检查、细针穿刺病理学检查（fine-needle aspiration, FNA）和分子检测等方法对甲状腺良恶性结节的临床诊断和研究进展进行阐述。

1 甲状腺结节的超声表现

超声检查是甲状腺结节的首选影像学检查方法，使甲状腺结节的检出率高达50%～60%，超声应描述甲状腺结节的大小、形状、边缘、回声、血流、纵横比、钙化情况，同时评估甲状腺结节周边引流的区域淋巴结，由于甲状腺结节超声表现复杂多变，良恶性结节超声某些特征无明显的界限，经验不足的超声医师诊断有偏差，需要统一的甲状腺结节分类标准帮助临床医师定性，目前主要的分类系统有美国放射学会（American College of Radiology, ACR）于2017年公布的甲状腺影像报告和数据系统（thyroid imaging reporting and data system, TI-RADS）、2015年美国甲状腺学会（american thyroid association, ATA）成人甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南和2011年的Kwak TI-RADS等。

ACR TI-RADS将甲状腺结节的形态、结构、回声、局灶性强回声、边缘5个方面纳入研究，对于实性、低回声或极低回声、纵横比＞1、形状不规则、钙化情况进行评分后求和分为5类，ACR TI-RADS与其他TI-RADS相比更有优势，ACR系统对恶性肿瘤的活检恶性率更高[1]，主要是因为排除了更多的良性结节。但没有纳入弹性成像及结节血流信号特征，ACR TI-RADS还待进一步完善。ATA指南根据甲状腺结节超声表现及是否有周围淋巴结转移分为良性、极低危、低危、中危和高危5个等级，但将危险程度不同的可疑恶性超声特征划分到同一分类中。Kwak TI-RADS在Horvath等和Park等研究的基础上使TI-RADS分级标准更加简化，利用可疑超声特征的数量分为TI-RADS1-5类，区分3类和4类病变是至关重要的，因为前者一般进行影像学随访，后者需要活检确认。为了更好地增加医生和患者的沟通，第4类被进一步4a、4b、4c类，分类简易且敏感度高，但没有将甲状腺外侵犯纳入分级标准[2]。

甲状腺结节分类系统各有优缺点，使与临床医生的交流更为方便，使甲状腺结节的分级对于超声初学者更易于掌握。良性结节表现为海绵状结构、囊肿伴胶体凝块、长颈鹿斑块和弥漫性高回声（白骑士结节），特异性为100%。

2 甲状腺癌患者血清促甲状腺激素及白细胞介素-35水平

2.1 促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone, TSH）

相关研究表明，TSH作为促甲状腺生长因子，它的异常升高与甲状腺癌的发生密切相关，越高的TSH水平可导致甲状腺癌预后更差。学者张凌[3]通过对4639例甲状腺结节病患者的临床病理资料进行分析，得出术前血清TSH水平升高与乳头状甲状腺癌的发生密切相关，并采用1ogistic回归分析证实高水平血清TSH为发病的独立危险因素。学者李建周等[4]通过对330例手术证实的甲状腺疾病患者进行分析，血清TSH水平过高或过低都与甲状腺癌的风险呈正相关。TSH水平越高，甲状腺恶性肿瘤的发病率越高，分期越晚[5]。

2.2 白细胞介素-35（IL-35）

IL-35是一种新型的免疫抑制细胞因子，为IL-12家族中的一员，IL-35在肿瘤免疫中的作用处于探索阶段，在抑制肿瘤活性、抑制癌细胞生长、提高癌细胞凋亡敏感性等方面可能有重要作用，Long等[6]研究表明，通过阻滞细胞周期的变化IL-35可抑制癌细胞的分化，还可以通过调节肿瘤细胞凋亡基因的表达水平，使其对凋亡敏感。

3 BRAF基因检测

随着PTMC发病率的增加，人们对PTMC的诊断方式越来越重视，因为不同的诊断方式得出的危险分层不同，这将直接影响患者后续的治疗，包括是否观察复查、随访的频率、手术切除的范围和辅助射频消融的使用等。超声引导下细针穿刺细胞学检查是诊断甲状腺良恶性结节最有效的方法，但由于目标结节较小对医生有较高的技术和经验依赖性，仍有15%～30%的甲状腺结节无法确定其性质[7]，这就促使分子检测在甲状腺不确定结节诊断领域的发展。

BRAF基因属于RAF家族中的一员，作为重要的基因分子，其编码的蛋白质可调节细胞的生长和凋亡，当其发生突变后会促使肿瘤的发生、发展，黄美玲[8]通过对BRAF V600E突变与甲状腺乳头状癌相关的35篇文献3404例病例进行Meta分析，得出BRAF V600E基因突变与PTC淋巴结转移的发生呈正相关。学者Zhang等[9]研究发现在PTC中，BRAF V600E可引起W1P1的过表达和低甲基化，使W1P1像致癌蛋白一样促进PTC的侵袭性肿瘤行为，在PTMC中BRAF V600E突变率高达29～83%[10]，可用于筛选可能发生淋巴结转移的高风险患者，且减少对低危患者的过度治疗，节约了医疗资源。

4 挑战与前景

联合应用超声声像图、甲状腺相关血清学检查和基因检测，优势互补，精准的危险分层可减少不必要的手术，为是否进行中央区淋巴结清扫提供依据，且对于有经验的外科医生，甲状腺中央区淋巴结清扫术后并发症发生率并不比单纯的病灶切除术高，减少了术后复发率和再次手术的可能。Takano T[11]研究认为对于青少年PTMC的生长速度十分缓慢，早期发现并评估侵袭性将导致过度诊断，目前对于PTMC的研究较为广泛，应根据年龄及临床症状选择干预方式，有些机制尚未阐明，且大多研究为回顾性分析，可能会引入选择偏差。需要更多的前瞻性研究，更精准地评估PTMC危险分层，从而更好地指导PTMC的检测与治疗。