多模态MRI 对乳腺癌化疗相关认知功能障碍的研究进展

周小榆 刘代洪 张久权*

乳腺癌是女性发病率最高的恶性肿瘤，化疗是乳腺癌病人术后降低肿瘤复发风险、延长生存期的主要方法。随着乳腺癌防治水平的提高，病人死亡率下降，生存期延长，但化疗后普遍存在认知功能障碍。化疗相关认知功能障碍（chemotherapy related cognitive impairment，CRCI）又称化疗脑，是非中枢神经系统肿瘤化疗后的常见并发症。病人可表现为注意力、记忆力、学习能力、执行能力、信息处理速度等下降[1]。2019 年的统计结果显示，认知障碍在乳腺癌病人接受化疗后的发生率可达50%[2]，其严重影响乳腺癌病人的生活质量。CRCI 目前没有明确的检查手段，主要通过认知相关量表评分进行评估，而MRI 检查技术可提供脑结构、代谢、灌注和功能改变的参数，可为CRCI 的机制研究、早期诊断和症状评估提供依据。本文对多模态MRI 技术评估乳腺癌病人CRCI 的现状和进展予以综述，重点关注影像参数异常与认知状态的关系。

1 结构性MRI 研究现状

1.1 脑灰质形态学的MRI 研究 基于体素的形态学分析（voxel-based morphometry，VBM）是一种利用T1加权MRI 数据在群体水平上对受试者的脑体素进行全自动分割（分为灰质、白质、脑脊液）的技术，它能够评估脑组织的体积和密度变化[3]。有研究[4]发现。在化疗后1 个月，左侧额下回、右侧额中回、右侧梭状回和双侧小脑的灰质密度较对照组降低，其中额中回灰质密度的降低伴随着语言流畅度的下降。另有研究[5]发现双侧额叶、颞叶、小脑和右侧丘脑的灰质密度在化疗后1 个月降低，但在1 年后部分脑区恢复正常。同样，化疗后1 个月在额叶、颞叶、顶叶和枕叶出现弥漫性灰质体积减少，而化疗后1 年除双侧额颞区和海马体的灰质体积持续减少外，其余脑区均有恢复[6]。另外，一项长期研究[7]也证实了这一点，该研究发现化疗后约20 年的脑总容量和灰质体积有减少，但颅内总容量、白质、脑脊液和海马体的体积均没有明显变化。一系列VBM研究表明乳腺癌病人化疗后的脑灰质变化在短期内表现为密度的降低和体积的减少，长期随访发现部分脑区可恢复正常。未来的研究可以进一步探索不同时间点灰质变化与认知改变的相关性，以便更深入了解乳腺癌CRCI 的发生机制以及症状表现。

1.2 脑白质纤维束的MRI 研究 相对于VBM 在脑灰质和白质体积评估方面的优势，扩散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）等技术的特点在于可以准确地评估白质完整性变化。DTI 可在三维空间内定时定量地分析组织内水分子扩散特性，其定量指标包括平均扩散系数（mean diffusivity，MD）、各向异性分数（fractional anisotropy，FA）、径向扩散系数（radial diffusivity，RD） 和 轴 向 扩 散 系 数（axial diffusivity，AD）。在脑白质中，FA 值与髓鞘的完整性、纤维的致密性及平行性呈正相关[8]。扩散系数（MD、RD、AD）的变化可能与轴突损伤和白质脱髓鞘有关，同时MD 值可能比FA 值对化疗后脑白质短期变化更敏感[9]。白质完整性的降低与化疗导致的认知功能障碍之间存在相关性[10]。

一项横断面研究[11]发现乳腺癌病人的全脑脑白质在化疗后20 年相较基线时FA 值降低、MD 值和RD 值升高。一项小样本研究[12]发现FA 值的降低发生在胼胝体膝部。另有研究[13]发现化疗后1 个月胼胝体膝部的MD 值和RD 值明显升高，AD 值也随着时间增加而表现出升高趋势。最近一项前瞻性研究[14]还发现双侧后扣带束FA 值的降低，且伴随听觉词语学习测试评分的下降。此外，由于DTI 对复杂纤维束显示不佳，存在部分容积效应，有研究[15]将广义Q 采样成像应用于乳腺癌化疗后脑白质的交叉纤维束追踪，其结果显示乳腺癌化疗后的广义分数各向异性值和归一化定量各向异性值均明显低于对照组，这些受累的纤维束主要连接右侧中央后回、右侧颞上回、右侧额下回、左侧颞中回以及左侧上放射冠；与此同时，还发现化疗组病人伴有明显的认知功能下降，且与纤维束的受累有相关性；在图论分析中，发现化疗后的特征路径长度增加，这提示脑网络的整合功能下降。以上研究均提示乳腺癌病人化疗后白质的完整性降低，与病人的认知水平下降密切相关。

2 代谢性MRI 研究现状

2.1 脑代谢的MRI 研究 磁共振波谱（MRS）是一种无创检测脑内化合物代谢变化的技术。化合物浓度的变化反映了疾病的病理生理变化。研究的代谢物主要包括 N-乙酰天冬氨酸（NAA）、肌醇（MI）、含胆碱化合物（Cho）、总肌酸（TCr）、肌酸（Cr）、谷氨酰胺+谷氨酸（Glx）等。

有研究[14]发现乳腺癌病人在化疗后2～3 周，部分脑区代谢活性较对照组降低，表现为双侧后扣带回和背侧丘脑的NAA 值下降，双侧后扣带回和右侧背侧丘脑的TCr 值下降，右侧背侧丘脑的Glx 值下降，双侧背侧丘脑Cho 值明显下降，且与听觉词语学习测验呈正相关。NAA 水平降低反映了神经元的减少和/或缺失以及功能异常。一般认为，灰质NAA 水平的降低反映了神经元的丢失、活性和代谢状态的降低，而白质NAA 水平的降低反映了轴索的损伤[16]。对乳腺癌病人化疗后5 年的脑代谢物浓度进行测量，发现前额皮质的MI 和Cho 显著升高，NAA/Cho 和NAA/MI 比值相应降低，且与记忆评分降低存在显著相关性[17]。Cho 的升高反映了细胞膜分解代谢，通过增加游离胆碱以抵消乙酰胆碱缺乏[18]。因此，化疗后远期Cho 的增加可能为一种代偿机制。乳腺癌病人化疗后在不同脑区、不同时间间隔的代谢活性可能不同，今后可结合酰胺质子转移（amide proton transfer，APT）和磁化传递率（magnetization transfer ratio，MTR）等进行大样本的纵向研究，其代谢信息能从分子水平为乳腺癌CRCI的发生机制、早期诊断提供证据。

2.2 脑铁沉积的MRI 研究 磁敏感加权成像（susceptibility weighted imaging，SWI）是利用不同组织间的磁敏感差异，提供影像对比增强的成像技术，可以检测磁化率的细微变化。顺磁性物质如铁蛋白有较高的磁化率，在SWI 上表现为局部高信号。脑铁沉积增加被认为是各种疾病所致认知功能障碍的共同现象[19]。目前，有研究者[20]在SWI 基础上利用定量磁化率图（quantitative susceptibility mapping，QSM）进行后处理，发现在乳腺癌病人化疗前苍白球的铁沉积与流体认知综合分数呈负相关，壳核的铁沉积与口语阅读识别分数呈负相关。但是，乳腺癌病人脑铁沉积和CRCI 之间的相关性尚缺乏研究报道，今后还需要大样本和纵向研究来继续进行探索。

3 脑血流灌注的研究现状

动脉自旋标记（arterial spin labeling，ASL）灌注成像是使用特殊设计的脉冲序列将流入组织的动脉血质子标记为内源性示踪剂，无创性地检测脑组织内血流灌注情况的MRI 技术[21]。基于ASL 技术的研究发现乳腺癌病人化疗后1 个月左扣带回和右额上回的脑灌注增加，其灌注变化与化疗导致的周围神经病变症状呈正相关，但在化疗1 年后这种相关性消失。这提示乳腺癌病人化疗后1 个月出现的部分脑区灌注增加，可能是由于化疗引起的细胞、血管和组织损伤后的代偿所致[22]。可见，ASL 可提供脑区灌注信息，但有关ASL 与认知状态的相关性研究还有待进一步探索。

4 功能性MRI 研究现状

基于血氧水平依赖的功能MRI（blood oxygenation level dependent functional MRI，BOLD-fMRI）是 fMRI最常用的技术。通过分析BOLD 信号的时间序列特征以检测特定脑区的功能特点和不同脑区功能整合的相互关系。

有研究[23]发现，乳腺癌病人在化疗前的语言工作记忆能力任务中，就已经出现执行网络（扣带回前部，左、右额叶，左、右顶叶）的过度激活，这可能提示化疗外的其他原因也可能导致认知功能损伤并出现代偿。其中，顶叶在化疗后6 个月出现过度激活，以维持执行功能表现接近正常水平，但这种过度激活伴随着更明显的疲劳和认知方面的障碍[24]。另有研究[25]发现在化疗后4～6 个月接受视听觉任务的乳腺癌病人出现左前扣带回和顶内沟的激活减低，并表现为明显认知障碍，这提示脑功能活动的变化可能是化疗后认知功能障碍的神经影像学基础。

Dumas 等[26]研究发现乳腺癌病人的顶内沟与运动前皮质、楔叶和壳核的功能连接在化疗后1 个月下降，且在1 年后恢复到基线水平；后扣带皮质与左侧楔前叶的功能连接在化疗后1 个月和1 年都表现为下降。在空间记忆任务中，与对照组相比，乳腺癌病人化疗后18 个月海马体与左楔叶、左舌叶、左楔叶和右额叶中回的功能连接增强，且海马体-皮质（尤其是楔前叶）的功能连接越强，一般认知注意得分就越低[27]，提示化疗后海马-皮质的连通性增强，虽然产生了代偿反应，但不足以满足空间记忆任务的需求。在执行任务中，乳腺癌病人在化疗后36 个月执行能力下降，且功能连接明显弱于对照组，主要发生在以下几个脑区：左额上回、左额内侧回、左颞中回、左楔叶、右楔叶和右额上回[28]；同时，化疗组默认模式网络中枢与背侧内侧前额叶皮质和内侧颞叶之间的功能连接下降[29]。以上2 项研究均发现功能连接的下降与Stroop 任务得分的升高有显著相关性，提示执行任务功能的减弱可能与部分脑区的功能连接下降有关。值得一提的是，雌、孕激素受体阴性乳腺癌病人化疗后的功能连接较雌、孕激素受体阳性病人更强，主要区域是左侧背外侧前额叶皮质与左楔前叶，右侧背外侧前额叶皮质与右楔前叶、右侧额上回。另外，雌、孕激素受体阴性乳腺癌病人的左侧背外侧前额叶皮质与左楔前叶的功能连接与前瞻记忆评分呈显著正相关[30]。

以上研究均提示化疗后短期内部分脑区可有潜在的代偿效应，需要募集更多的工作记忆资源来有效地完成任务，但远期失代偿则会出现部分脑区激活的减低以及功能连接的下降，并出现明显的认知功能障碍。

5 多模态MRI 研究

乳腺癌病人化疗后可发生结构、代谢、灌注和功能的改变，化疗对脑的损伤主要发生于海马体、额中回、后扣带回与顶内沟，这与多模态MRI 研究发现的化疗脑受损脑区相吻合。一项多模态MRI 研究[31]显示，乳腺癌化疗后近10 年的病人在记忆和视觉测验中发现后顶叶皮质外侧激活减低，其中左侧后顶叶皮质还表现为灰质体积减少，这恰好与白质纤维束变化的位置相邻，即丘脑后部、视辐射白质束中MD 和RD 增加，这提示大剂量化疗与白质脱髓鞘、灰质体积减少与功能激活减低有关，特别是顶叶皮质和邻近的白质束，这可能导致认知功能障碍；另外，在左侧半卵圆中心及其上方的白质纤维束中，MRS 测得的 NAA/Cr 比值与 MD、RD 呈负相关，提示轴突活性降低与轴突中水的高扩散率相关。此外，在乳腺癌化疗后1 个月的病人中发现，左扣带回和右额上回的灌注与灰质密度减低存在正相关[22]。以上均提示乳腺癌化疗后导致的认知功能障碍与脑结构、代谢、灌注和功能等多方面的改变密不可分。

6 小结及展望

乳腺癌CRCI 的多模态MRI 研究发现，随着化疗后时间的变化，其影像参数与对照组有明显差异，且影像参数异常与化疗组病人认知状态改变有相关性，提示多模态MRI 可以反映乳腺癌CRCI 的脑结构、代谢、灌注及功能变化，对揭示其发生机制、实现早期诊断和症状评估具有十分重要的意义。但是，CRCI 发生和恢复的时间节点以及影响因素还有待研究，其病程分期及各期针对性的干预手段也缺乏研究报道。随着人工智能的发展，已有研究将BOLD-fMRI 和广义Q 采样成像特征结合机器学习用于鉴别[32-33]和预测乳腺癌CRCI 的发生[34-35]。今后的研究还可以利用多模态MRI 结合机器学习筛选化疗脑的生物标志物，构建诊断模型实现个体水平的预测。