肌骨超声在痛风诊疗中的应用与研究进展

2021-11-30高金妹袁宇

国际医学放射学杂志 2021年4期

高金妹袁宇

痛风是嘌呤及尿酸代谢障碍引起的疾病，是由于血清中尿酸浓度过高，超过其溶解度后析出单钠尿酸盐(monosodium urate， MSU)结晶沉积于关节及其周围软组织等处引起组织异物炎症反应的晶体性关节炎。临床常表现为突发性关节红肿、疼痛等，重者可出现关节破坏、肾功能受损。高尿酸血症（hyperuricemia，HUA）是引起痛风的重要生化基础及最危险的因素，痛风的发病率随着血清尿酸水平的升高而增加。从HUA 出现到第一次痛风性关节炎急性发作，中间有一段时间的“静默期”，为无症状性 HUA（asymptomatic HUA， AH）期。20 世纪 80年代以来，随着我国经济水平不断发展，饮食结构不断发生改变，HUA 患病率逐年上升，总体呈现出高发生率和年轻化的趋势。我国HUA 的总体患病率为13.3%，痛风为1.1%，已成为继糖尿病之后又一常见代谢性疾病[1]。由于痛风与多种心脑血管危险因素相关并可导致多系统损害，因此早期预防、合理干预有利于减少疾病进展和相关并发症发生。

痛风的诊断金标准是关节穿刺检查和偏光显微镜检出MSU 晶体。美国风湿病学会（American College of Rheumatology，ACR）和欧洲抗风湿病联盟（European League Against Rheumatism，EULAR）针对痛风制定并更新过多版临床指南；2018 版EULAR指南中依然强调，痛风的诊断金标准为关节液或痛风石抽吸发现MSU 晶体，其特异度为100%[2]。但是，由于关节穿刺(特别是小关节)、标本制备及偏光显微镜应用等操作均有一定难度，因此可行性欠佳，临床工作中并未广泛开展。近年来，影像检查在痛风的诊断中取得了突破性进展，超声已较广泛地应用于痛风的诊断和评估工作。本文主要对肌骨超声在痛风诊断、监测和治疗中的应用进行综述，以利于广大临床工作者了解肌骨超声的进展，更好地应用于诊断和治疗工作。

1 痛风的超声诊断征象

超声检查具有无创、无辐射、方便灵活、价格低廉、无禁忌证等优势，且具有良好的可重复性，方便反复随诊、跟踪治疗效果。超声能够较敏感地发现MSU 沉积征象，可作为影像学检查的主要方法。痛风的超声表现分为特异性征象和非特异性征象。

1.1 特异性征象痛风的特异性征象包括双轨征、关节内暴风雪征、MSU 聚集体和痛风石。双轨征表现为关节软骨表面出现高回声条带，连续或间断，与内陷角度无关，该条带与软骨下方骨表面相平行，形成2 条高回声平行线，其间的无回声结构为透明软骨。2015 年ACR 与EULAR 联合推荐将双轨征作为超声诊断痛风的特征性标志[3]。Sun 等[4]研究表明血清尿酸水平的升高是双轨征的直接危险因素。当关节腔内积液伴较多MSU 晶体时，可见无回声积液内密布点状强回声，呈云雾样，探头加压时可见点状强回声随液体流动，形成具有特征性的关节内暴风雪征。MSU 聚集体表现为关节内或者肌腱、韧带等处的点状或聚集成簇状的强回声，早期呈1 mm 以下的点状，随病程进展而逐渐聚集增大，通常无明显声影。如果HUA 持续得不到改善，MSU晶体持续在同一部位沉积，则会形成痛风石。痛风石的超声表现为不均质强回声团块，后方多伴有声影，可伴有钙化。痛风石可发生在身体的任何部位，也是诊断痛风最有力的标志。与痛风石形成相关的危险因素主要为病人年龄偏高、病程较长和肾小球滤过率的降低[4-5]。一项大规模多中心研究对416 例经病理确诊的痛风病人和408 名健康对照者行超声检查，发现超声对痛风石、暴风雪征和双轨征的敏感度分别为46.0%、30.3%和60.1%，特异度分别为94.9%、90.9%和91.4%，但对于痛风病史小于2年的病人，敏感度有所降低（痛风石，34%；暴风雪征，32%；双轨征，51%）[6]。

1.2 非特异性征象痛风的非特异性征象包括骨侵蚀、滑膜增生、关节积液、腱鞘炎等多种影像表现，但这些征象也可见于关节其他炎性病变。例如，类风湿性关节炎也有类似征象，但两者的表现还是有一定差异的，类风湿性关节炎以滑膜增生为主，骨侵蚀大多边界模糊，而痛风性关节炎滑膜增生相对较少且滑膜内血流丰富程度不及类风湿，骨侵蚀大多边界清晰[7]。痛风常表现为多种征象并存，如关节积液伴滑膜内出现点状聚集体或骨侵蚀旁边有痛风石。

非特异性征象以关节积液最为常见，此外还可见滑膜增生肥厚、关节内血流信号增多。骨侵蚀表现为在关节内存在2 个垂直平面上的骨表面不连续，最常见于第一跖趾关节内侧面。Wu 等[8]研究发现980 例痛风病人中有431 例（44.0%）出现骨侵蚀，其中338 例（78.4%）出现第一跖趾关节骨侵蚀。多因素logistic 回归分析显示年龄、病程、痛风石的存在与骨侵蚀独立相关，痛风石的数量与骨侵蚀密切相关。

2 痛风的超声诊断效能

2015 年由国际风湿病预后评估组织(Outcome Measures in Rheumatology，OMERACT)的超声痛风组最终确定4 项痛风基本征象：双轨征、痛风石、聚集体、骨侵蚀，痛风的基本超声征象首次达成国际性共识[9]。联合应用上述4 项超声基本征象诊断痛风的敏感度和特异度分别为65.1%和89.0%，受试者操作特征（ROC）曲线下面积为0.858，具有较高的诊断准确度[10]。Cazenave 等[11]研究结果显示不同检查者采用双轨征作为评价指标来诊断痛风的一致性最高，可靠性几乎不受检查者经验水平的影响。Christiansen 等[12]认为超声显示的双轨征和痛风石对痛风的诊断具有较高的特异度、准确度和阳性预测价值，但是聚集体和骨侵蚀的诊断特异度较低。而Lee 等[10]认为痛风石、聚集体和骨侵蚀3 项基本征象对痛风的诊断敏感度不佳（54.3%、30.8%和51.6%），但特异度较好（93.2%、90.6%和 93.3%）。因此，Zhang 等[13]提出超声应成为痛风性关节炎的首选检查方法，尤其在疾病早期。

3 超声对关节外痛风的相关研究

当血清尿酸水平较高时，MSU 晶体容易从过饱和的体液中析出沉积，尤其是pH 值和温度较低的肢体远端，因此第一跖趾关节最常受到累及。痛风的4 项超声基本征象主要是针对关节的骨、软骨、滑膜等结构进行研究得到的结果。即便如此，痛风累及关节外结构同样非常常见[14]。

关节外MSU 晶体最常见的沉积部位是肌腱，全身肌腱中又以下肢肌腱受累多见。MSU 晶体沉积最常累及髌腱远侧附着端，发生率超过半数；其次是股四头肌腱、跟腱和髌腱近侧附着端，而且超声检测腱内MSU 晶体沉积具有良好的敏感性和特异性[15]。Naredo 等[16]研究显示，痛风病人髌腱和肱三头肌腱最易受累及，发生率分别为60.4%和47.3%，这2 处肌腱受累对于诊断痛风具有较高的特异度（98%）和阳性预测值（98%），因此认为可以将这2处肌腱受累作为痛风诊断标准之一。Di Matteo等[17]近年研究发现，痛风病人的腘肌腱沟区域（包括腘肌腱和腘肌腱隐窝在内）也是MSU 沉积的好发位置，超声对该区域痛风的诊断敏感性虽低于髌腱，但高于股骨髁透明软骨，其特异性高于髌腱，而且在双侧腘肌腱沟区域发现MSU 晶体沉积的诊断准确率更高。

de Ávila Fernandes 等[18]对慢性痛风病人的 138个病灶进行了研究，将MSU 沉积或痛风石与肌腱的位置关系分为5 种类型，包括痛风石包裹肌腱（占45%）、痛风石位于肌腱旁且不直接侵及肌腱（占41%）、MSU 沉积于肌腱附着端（占7%）、痛风石位于肌腱旁并外源性压迫肌腱（占6%）、MSU 沉积完全位于肌腱内（占1%）。当痛风石包裹肌腱时，可造成肌腱滑动受限，病人甚至可能丧失运动功能。单纯腱内沉积型发生率较低，与其他研究报道的数据有所差异，可能与纳入病人的病程长短不一致有关。慢性痛风病人的MSU 沉积量较多或者已经形成明显的痛风石，而痛风初期观察到肌腱内少量MSU 沉积发生率相对更高。

由于MSU 周围炎性细胞产生的分解代谢酶可促进肌腱的降解，可能导致肌腱发生自发性断裂，MSU 沉积于肌腱纤维之间也会影响腱纤维的结构分布，从而影响肌腱的机械性能和功能。肌骨超声非常适用于检查肌腱，弹性超声的应用扩展了超声诊断范围，使其能够对肌腱的硬度进行评估，而肌腱的硬度又与其功能直接相关。该方面研究开展尚不广泛，Otter 等[19]报道痛风病人的跟腱剪切波弹性硬度值明显降低，而且与其他的非痛风性跟腱病变的硬度结果相近。这一发现表明痛风病人的跟腱可能在传递肌肉力量方面有所减弱，而且可能更容易发生进一步损害和损伤。痛风累及韧带与肌腱表现类似，发生率略低，累及外周神经较为罕见。

4 AH 期的超声应用

AH 期是痛风的无症状前期，该阶段可能持续数年，虽然没有痛风急性发作，但是MSU 已经开始悄悄地沉积于肌腱、韧带、滑囊、软骨、关节等处，如果能够在该阶段早期发现MSU 沉积，合理干预，可减少HUA 带来的关节损害，甚至延缓痛风的发生。超声可在AH 期病人中发现关节和肌腱亚临床MSU 晶体沉积的证据。Stewart 等[20]通过研究痛风组、AH 组和正常对照组的第一跖趾关节超声表现发现，虽然AH 组无明显炎症或关节结构改变的超声特征，但其检出MSU 沉积的概率却与痛风组相似。Stewart 等[21]对包含 812 例 AH 期样本的 20 项研究分析MSU 沉积的早期超声特征发现，AH 期病人中第一跖趾关节双轨征最常见，其次是股骨髁软骨双轨征，随后是第一跖趾关节痛风石。在亚临床期对痛风的超声基本征象进行评估，尽管总体上敏感性较低，但检查者间的可靠性结果仍然良好[22]。Puig等[23]发现34%～42%的AH 期病人有尿酸盐沉积，因此提出应将该部分病人重新分类为“无症状痛风”，并考虑开始降尿酸治疗。Viggiano 等[24]建议把肌骨超声发现MSU 引起的无症状关节损害作为AH 病人需要启动降尿酸治疗的诊断依据。2019 版中国HUA 与痛风诊疗指南中明确提出对于AH 病人，如影像学检查发现MSU 沉积和/或痛风性骨侵蚀，可诊断为亚临床痛风，并启动相应的治疗[25]。

2018 版EULAR 更新的痛风诊断循证专家建议中提出了痛风临床病程新分期[3]，包括无症状期和有症状期，前者又分为AH 期和无症状MSU 晶体沉积期。这个新分期的前提是准确评估每例HUA 病人MSU 晶体沉积的情况，这也对影像学检查提出了更高要求。超声萤火虫技术是利用特殊的信息处理方法消除检查中的干扰伪影，从而显示常规超声中无法看到的细微组织信号，即MSU 微结晶，故可用于痛风的早期发现。无论AH 期，还是痛风期，萤火虫技术检测到的MSU 微结晶均呈明显增多且伪影减少[26]。高频超声联合萤火虫技术对MSU 沉积的早期诊断具有较好的应用价值[27]。

5 超声在降尿酸治疗中的监测作用

超声还可以动态评估降尿酸治疗的疗效。超声显示MSU 晶体沉积减少与血清尿酸水平降低之间具有良好相关性。一项多中心前瞻性研究[28]对比了平均病程为6.3 年的79 例痛风病人治疗前和降尿酸治疗3 个月、6 个月后的超声表现发现，超声能够检测到痛风石减小和双轨征消失，而MSU 沉积的减少与血清尿酸水平的降低直接相关。另一项在对209 例痛风病人进行降尿酸靶向治疗的研究[29]中，对所有病人在治疗前和治疗第3、6、12 个月对痛风的超声基本征象采用半定量评分法来评估，结果显示双轨征、痛风石和MSU 聚集体的下降均有差异，其中双轨征的变化最为显著，而痛风石的消失需要很长时间。就产生变化时间而言，双轨征和MSU 聚集体在降尿酸治疗3 个月后评分下降较为明显，而骨侵蚀评分几乎没有变化[30]。Ebstein 等[31]对 79 例痛风病人为期1 年的研究发现，降尿酸治疗6 个月后，痛风石体积减小不足50%的病人复发概率较高，因此超声随访可能有助于降尿酸治疗的管理和痛风发作的预防。

6 超声引导在痛风诊疗中的应用

超声不仅可用于影像诊断，实时引导介入性操作也在临床工作中发挥着重要作用。当怀疑痛风时，滑膜活检是一种非常有效的诊断方法[32]。由于痛风好发于小关节且积液量有限，采用金标准诊断在实际工作中存在困难，而在超声引导下进行可大大提高穿刺成功率。Daniels 等[33]报道依靠解剖标志定位进行的足踝部关节穿刺的准确度从58%到85%不等，而超声引导下92 例足踝部小关节穿刺准确度为100%。Kondo 等[34]对包括手部关节在内的一组滑膜活检结果进行分析，认为超声引导下穿刺活检是一种安全、耐受性好的方法，所收集的滑膜组织质量良好，可用于病理分析。

痛风性关节炎急性发作时表现为难以忍受的剧烈疼痛伴红肿，关节内抽液并注射类固醇药物安全有效，已被EULAR 列为痛风急性发作时的一线推荐治疗方法，尤其适用于单一关节急性发作，以及非甾体类抗炎药、口服皮质类固醇和秋水仙碱的禁忌证病人。对于第一跖趾关节等小关节，在超声引导下注射可显著提高准确性，降低操作难度，减少在周围软组织内注射造成脂肪萎缩等并发症。Wang等[35]报道超声引导下对包括21 个腕关节、6 个掌指关节、12 个指间关节在内的39 个患有难治性关节炎的小关节进行超声引导下的局部穿刺注射，全部成功且病人症状得到缓解。Kang 等[36]报道21 例第一跖趾关节急性痛风发作病人在超声引导下进行关节内注射，所有病人在注射后24 h 症状均有所改善，48 h 后平均疼痛VAS 评分明显降低，且均无不良反应发生。Colberg 等[37]报道了1 例髌腱内痛风伴部分变性撕裂的治疗经验，超声引导下对MSU 晶体沉积区域穿刺，生理盐水反复冲洗，抽出物经偏光显微镜证实为尿酸盐晶体，冲洗后在髌腱损伤撕裂局部注射富血小板血浆。术后病人症状立即改善，3 d 后疼痛消失，术后6 周超声显示髌腱纤维形态得到显著修复，6 个月后的随访没有复发，疗效满意。目前，超声引导下的痛风微创介入治疗尚没有大样本量的随机对照研究，随着肌骨超声技术的逐渐普及，超声引导下的精准治疗将成为发展趋势。