宫颈癌的临床病理特点与治疗研究

邢 颖

（天津市第二医院产科，天津 300143）

宫颈癌（cervical cancer）的发病率仅次于乳腺癌，且其发病年龄日趋年轻化。据相关数据显示[1]，宫颈癌新发病例每年呈上升趋势，其中有80%的病例发生在发展中国家，而我国每年新发病例约有10万[2]。目前，宫颈癌的主要治疗手段包括手术、放疗及化疗，但其疗效各不相同[3]。本文主要就宫颈癌的病因学研究、宫颈癌的防治等进行综述，以期为临床预防与治疗宫颈癌提供参考。

1 宫颈癌的发病机制

目前，已有研究证实宫颈癌与人乳头瘤病毒（HPV），尤其是高危型人乳头瘤病毒（HR-HPV）持续感染相关。研究显示[2]，宫颈癌组织细胞中HPV 检出率大于96%，可作为宫颈癌筛查的有效手段。但近年有研究发现[3]，仍有部分宫颈癌患者HPV 筛查呈阴性，进一步研究发现，宫颈癌病变不仅由病毒感染引起，而是多种因素共同作用的结果。从致病病原体来看，宫颈癌的发生发展与人类疱疹病毒、支原体、衣原体感染等均有一定的相关性。王文翔等[3]研究发现，2 型单纯疱疹病毒（HSV-2）参与宫颈癌的发生发展。同时，Ferlay J 等[4]认为，HSV-2 与HPV感染相关，甚至具有协同作用，但其具体作用机制尚未明确，有待临床进一步研究证实。对于宫颈癌HPV 筛查阴性患者，可能是感染HPV 后，随着宫颈病变的进展，HPV 发生脱失，但这种情况的发生几率较小[5]。因此，对于HPV 筛查阴性者，发生宫颈癌的几率相对较低。目前对于HPV 筛查结果呈阴性的宫颈癌患者，其发病机制相关研究较少，且尚未完全明确，有待相关研究进一步明确其机制。

现代肿瘤学研究认为，包括宫颈癌在内的恶性肿瘤，其发生、发展均与环境、生活等因素密切相关。相关研究显示，宫颈癌诱发因素包括吸烟、不洁性生活、多产史、多次人工终止妊娠等。Salazar-Campos JE 等[6]的研究对594 例不同年龄段女性阴道分娩、剖宫产分娩后宫颈病变的发生率进行统计，结果发现阴道分泌的宫颈病变发生率高于剖宫产，提示阴道分娩可能会增加宫颈病变风险，出现该结论的原因可能是阴道分娩过程中会对宫颈、阴道造成一定的损伤，增加了病原微生物侵袭的风险。如果临床处理不及时或不当，可能增加宫颈病变的风险，进一步可能诱发宫颈癌。相对阴道分娩，剖宫产对宫颈的影响较小，可保持宫颈的完整性，不破坏宫颈抵抗疾病的屏障功能。但该研究样本量有限，且缺乏宫颈癌与分娩方式的相关性研究。因此，宫颈癌的发生发展和分娩方式的关系有待进一步的研究证实。

2 宫颈癌的预防

HPV 疫苗对宫颈癌具有一定的预防作用，与多数病毒疫苗具有相同的作用，其可促进机体产生中和抗体，实现机体免疫性保护。目前发达国家已经批准HPV 疫苗上市。有研究调查不同地区HPV 疫苗接种情况[7]，结果显示HPV 疫苗对未感染HPV的人群预防效果为92.18%，全部接种人员预防效果为45.98%。随着对HPV 疫苗不断的研究，其安全性和有效性得到一定认可。目前，HPV 疫苗已经在我国推广，但是对9～25 岁女性和年龄超过40 岁的高危人群尚无明确效果。因此，虽然HPV 疫苗不断发展，但其对宫颈癌的预防效果是否稳定均尚未完全明确，需要进一步的研究证实。

3 宫颈癌的治疗方式

3.1 手术治疗

3.1.1 广泛性子宫切除术 广泛性子宫切除术和常规盆腔淋巴清扫是宫颈癌根治术，也是目前常用的宫颈癌治疗方式。但该手术创伤大，可能会对部分副神经造成损害，且术后并发症较多，如性功能受损、排便习惯改变、结直肠功能紊乱、膀胱功能障碍等。王惠珍等[8]的研究指出，广泛性子宫切除术后患者尿潴留、尿频发生率高达70%～80%。对此，临床应严格把控手术指征，科学选择手术方案。

3.1.2 系统保留盆腔自主神经的广泛性子宫切除术广泛性子宫切除术后主要并发症主要为周围神经损伤所致，为了改善患者术后生存质量，有研究探索了系统保留盆腔自主神经的广泛性子宫切除术[9]，结果证实，系统保留盆腔自主神经的广泛性子宫切除术对患者膀胱功能、结直肠功能及性功能恢复均优于广泛性子宫切除术。但是该手术方式是否会影响手术的广泛性，从而导致患者术后生存时间改变还存在争议，因此其临床应用也具有一定限制。

3.1.3 撕剥式盆腔淋巴结清扫术 随着对宫颈癌根治术不断的优化、改革，有学者提出撕剥式盆腔淋巴结清扫术。该术式可完整剥离淋巴结、手术出血少，具有操作时间短、术后并发症少等优点，目前已广泛应用于临床。卢敏等[10]对60 例宫颈癌患者分别采用撕剥式盆腔淋巴结清扫术（A 组）和系统保留盆腔自主神经的广泛性子宫切除术（B 组）治疗，结果显示A组患者手术时间、术中出血量、并发症发生率均小于B 组，由此可见撕剥式盆腔淋巴结清扫术对宫颈癌患者创伤小，手术时间短，且术后并发症少，利于患者术后恢复，说明撕剥式盆腔淋巴结清扫术治疗宫颈癌的有效性和安全性良好，值得临床应用。

3.1.4 广泛性宫颈切除术 传统宫颈癌手术治疗通常会使处于育龄期患者丧失生育功能。广泛性宫颈切除术是在保证手术广泛性的前提下，保留子宫体和部分宫颈，可保留患者的生育功能。研究显示[11]，早期宫颈癌患者接受该手术治疗后妊娠成功率再66%以上，临床上对于有生育需求的早期宫颈癌患者可优先考虑广泛性宫颈切除术治疗。

3.1.5 腹腔镜技术 随着微创理念的发展，腹腔镜手术以创伤小、术中出血量少、术后胃肠功能恢复快、术后并发症少等优势在临床中广泛应用，尤其是随着腹腔镜设备的不断更新和操作人员技术的日益成熟，其应用更加广泛。刘亚洲等[12]研究显示，腹腔镜手术治疗宫颈癌并发症少，患者恢复更快。但是近年有研究显示，宫颈癌患者接受手术类型不同会影响其生存时间。Wang A 等[13]研究对160 例早期宫颈癌患者分别采用腹腔镜手术和开腹手术治疗，随访6个月，结果显示腹腔镜手术治疗的患者死亡率高于开腹手术治疗的患者。另有研究显示，在肿瘤大小、组织类型相似及术后并发症发生率接近的情况下，微创组疗效低于开腹组，且患者术后4、5 年生存率低于开腹组。关于微创手术效果低于开腹手术效果的原因，分析可能与腹腔镜手术对阴道、子宫旁组织切除范围普遍不足增加复发率、建立人工气腹冲入CO2会促进癌细胞增殖和转移相关。因此，总体来看腹腔镜手术出血少、术后恢复快、住院时间短、手术瘢痕小等已是明确的优点，关于该手术的不足有待后续研究进一步明确。

3.2 药物治疗 药物治疗主要包括4 类：①顺铂、紫杉醇、奈达铂等仍是研究最多且最有效的化疗药物，其对中、晚期宫颈癌的有效率较高。近年来新辅助化疗方案已广泛应用于临床，主要通过全身静脉、动脉插管介入化疗，通常对于ⅠB 期及以上或局部有转移的中晚期宫颈癌患者效果较好，可有效缩小肿瘤体积和范围，使部分患者得以行子宫根治术，尤其适用于肺部有转移灶的患者[14]。动脉插管区域化疗可提高局部药物浓度，通常是将导管经腹壁下动脉向髂内动脉插入髂总动脉水平，灌注化疗药物。宋丰杰等[15]研究显示，新辅助化疗治疗局部晚期宫颈癌的临床总有效率为83.00%。②抗病毒药物：包括无环鸟苷、5-Fu 等。③免疫增强剂：主要为白介素12。④生物药：主要为iRNA、疫苗。在这四类药物中，目前的研究热点是疫苗。疫苗的研究基础是利用人体免疫机制诱导机体产生抗体。国内外近年来对疫苗的基础和临床试验越来越重视，且已取得一系列进展。目前临床上研究比较多的有活载体疫苗、多肽/蛋白疫苗、DNA 疫苗、树突状细胞（DC）疫苗四大类。DC在免疫反应中可以激活CD8+CTL 和CD4+T 细胞，并能分泌多种细胞因子参与免疫反应[16]。随着DC体外培养扩增技术的日渐成熟，采用DC 疫苗治疗宫颈癌已经成为研究热点。

3.3 放射治疗 目前，宫颈癌的放射治疗方法主要有腔内照射、体外照射以及放射治疗或与其他治疗方法联合治疗的综合疗法。腔内照射是将放射源放置于阴道和宫腔，可对宫颈癌原发病灶和临近受侵袭区域病灶发挥作用。一般腔内放射治疗周期为每周1 次，500～700 cGy/次[17]。体外放疗以患者的个体差异为基础，涉及放疗方案如分割、超分割及加速超分割放疗。随着计算机技术的应用，适形放疗、四维和五维照射技术以及重粒子束高线性能量传输射线放疗已逐步应用于宫颈癌的治疗中，且通常为全盆照射，配合腔内后装置治疗[18]。由于适形放疗技术在宫颈癌治疗中应用时间较短，其有效性和安全性目前尚无明确结论，有待后续研究进一步证实。

3.4 热疗 目前，热疗是一种新型的宫颈癌治疗手段，主要通过各种物理能在人体组织中产生热效应，使肿瘤细胞温度升高，并维持在40 ℃左右，以杀死癌细胞，并避免对正常细胞的损伤。热疗作用机制主要是分解蛋白质，破坏细胞结构和功能，并在热效应下使蛋白质启动因子快速崩塌[19]。另一方面，热效应可抑制DNA 合成和复制链的延长，阻碍DNA 损伤修复。目前常见的热疗包括局部热疗、区域热疗及全身热疗。关于热疗在宫颈癌中的效果已经得到证实，可将其作为辅助手段应用，以提高宫颈癌的治疗效果。

3.5 基因疗法 基因治疗主要包括抑制或阻断癌基因、自杀基因、免疫基因以及插入抑制基因[20]。基因治疗的出现为宫颈癌的治疗提供了新的方向，其效果已经得到临床试验证实。但是基因疗法还处于临床研究阶段，其抗肿瘤的机制尚未完全明确，其安全性、有效性等问题尚存在争议。

4 总结

目前，关于宫颈癌的发病机制仍未完全明确，一般多认为其是多因素共同作用的结果。治疗方面，目前仍缺乏专一有效的治疗方案，传统的放化疗仍然无法降低患者的死亡率。当前新药的研究仍然致力于预防为主，主要包括抗病毒和增强免疫以及抑制病毒整合，而缺乏完全可抑制病毒整合后的细胞癌化进程的药物。临床上抑制宫颈癌的药物均为传统抗癌药物，均具有较高的毒副反应。此外，抗原本身的复杂性、病毒亚型增多等问题也增加了宫颈癌的免疫研究难度。因此，迄今为止仍然没有可以有效预防和根治宫颈癌的方法。期待随着生物医学的不断发展，以及对宫颈癌发病机制的深入研究，未来可出现治愈宫颈癌的有效手段。