偏头痛多巴胺机制研究进展*

杨建霞 张莉莉 周冀英 万 琪

（1 西安杨森制药有限公司医学事务部，北京100025；2 重庆医科大学附属第一医院神经内科，重庆400016；3 南京医科大学第一附属医院神经内科，南京210029）

偏头痛是一种常见的慢性神经血管性疾病，在我国的患病率为9.3%[1]。该病主要表现为单侧或双侧、反复发作的搏动性头痛，同时可合并恶心、呕吐、畏光或畏声等自主神经系统功能障碍。偏头痛的高致残率和复发率给个人、家庭以及社会带来沉重负担，偏头痛除疾病本身造成的损害以外，还会导致严重的脑白质病变、认知功能下降、脑梗死等[1]。揭示偏头痛的发病机制，研发个体化的有效治疗方案，具有重要的临床意义和社会意义。而偏头痛的发病机制尚不清楚，学说众多，包括三叉神经血管学说、皮层扩布抑制学说、神经源性炎症学说等[2～4]，尚没有一种学说可以全部解释偏头痛的所有症状。目前越来越多的证据表明多巴胺可能在偏头痛的发病机制中发挥重要作用。因此，有必要对多巴胺在偏头痛发病机制的研究进展进行综述，为后续进一步探索偏头痛的发生发展提供科研参考依据。

多巴胺 (dopamine, DA) 是中枢神经系统中重要的儿茶酚胺类神经递质，国内外研究显示偏头痛病人的DA 水平、DA 受体水平、以及DA 合成代谢相关基因表达存在异常，偏头痛病人在发作前或发作中表现出的恶心、呕吐等非头痛症状与多巴胺受体的活化相关，DA 可能通过三叉神经血管通路参与偏头痛的发生。同时，DA 受体拮抗剂在偏头痛的治疗中亦发挥重要作用。近年针对偏头痛多巴胺机制的研究在不断更新，国外近5 年尚未有新的综述进行更新，国内相关综述着重论述多巴胺与偏头痛的遗传易感性或多巴胺与偏头痛共患病的相关性。本文旨在从多巴胺的合成与代谢，多巴胺与偏头痛的发生及其遗传易感性，多巴胺与三叉神经血管通路及药物治疗等方面综合阐述多巴胺与偏头痛的相关性，综述偏头痛多巴胺机制的近期研究进展，为深入理解多巴胺在偏头痛发病中的基础研究与临床治疗现状提供参考依据。

一、多巴胺的合成与代谢

DA 主要分布于哺乳动物的中脑黑质、纹状体，少量分布于脊髓。中枢神经系统中DA 的主要通路有：黑质纹状体通路、中脑皮质束和中脑边缘束、结节漏斗束，与运动、认知、心理活动以及泌乳素和生长激素的分泌相关。DA 的主要合成和代谢途径如下：酪氨酸在酪氨酸羟化酶 (tyrosine hydroxylase, TH) 作用下转化成左旋多巴，再经多巴胺脱羧酶 (dopa decarboxylase, DOC) 转化为DA，并包裹在突触囊泡中，当细胞受到刺激时，分泌到细胞外。分泌到细胞外的DA 通过与DA 受体结合影响靶细胞兴奋性及代谢，部分DA 可由多巴胺转运体(dopamine transporter, DAT) 重摄取回细胞内，还可由单胺氧化酶B (monoamine oxidase B, MAO-B)、儿茶酚胺氧位甲基转移酶 (catechol-O-methyl transferase, COMT) 进行降解[5]，DA 在多巴胺β 羟化酶(dopamine beta-hydroxylase, DβH)的作用下合成另一种神经递质—去甲肾上腺素(norepinephrine, NE)。

二、多巴胺与偏头痛的发生

研究显示偏头痛病人DA 水平存在异常，且DA 受体、DβH 酶活性发生变化，表明多巴胺系统可能参与偏头痛的发病过程。早期研究发现女性无先兆偏头痛病人月经期间血清DA 水平升高(Nagel-Leiby S 等，1990 年)，在偏头痛发作期，脑脊液中DA 的代谢产物3,4-二羟基苯乙酸 (3,4-dihydroxyphenylacetic acid, DOPAC) 水平升高，且与头痛严重程度相关（Castillo J 等，1996 年）。Gruber等[6]指出偏头痛发作间期，女性偏头痛病人尿液中DA 水平升高。另有研究显示，无先兆偏头痛病人血小板DA 水平升高[7]，慢性偏头痛病人外周血中DA、酪胺、NE 均明显高于健康对照组，并随着病程的进展而持续增高[8]。相比较健康人，偏头痛病人外周血中淋巴细胞内多巴胺D3 受体和D4 受体浓度升高（Barbanti P 等，2000 年），D5 受体浓度亦升高（Barbanti P 等，1996 年）。2018 年针对中国偏头痛病人的研究发现，偏头痛病人血清中多巴胺D2 受体水平升高[9]。月经性偏头痛病人，DβH酶活性升高（Magos A 等，1985 年），偏头痛发作间期，DβH 酶活性亦升高（Gotoh F 等，1976 年）。

同时，偏头痛发作前或发作中多表现出恶心、呕吐、打哈欠、困倦等多巴胺能症状[10]，这些症状与多巴胺受体活化相关，偏头痛病人表现出DA 受体的高敏感性，DA 受体活化阈值降低，对多巴胺受体激动剂亦表现出高敏感反应。对偏头痛病人皮下注射DA 受体激动剂阿扑吗啡 (apomorphine)，更容易出现恶心、呕吐、打哈欠、困倦等症状[11]。静脉注射DA 受体激动剂吡贝地尔 (piribedil)，可以增加脑血量，诱发恶心、呕吐、低血压等症状[11]。

三、多巴胺与偏头痛的遗传易感性

1. 多巴胺受体

目前为止共发现5 种多巴胺受体，均属于G 蛋白偶联受体家族，根据DA 调控第二信使环磷酸腺苷(cyclic 3,5 adenine-monophosphate, cAMP)的效应不同，分为两类：D1 样受体家族，包括D1 和D5 受体，与Gs 蛋白偶联，激活腺苷酸环化酶，催化三磷酸腺苷 (adenosine triphosphate, ATP) 形成cAMP，激活cAMP 依赖的蛋白激酶，产生兴奋效应。D2 样受体家族，包括D2、D3 和D4 受体，与Gi 蛋白偶联，抑制腺苷酸环化酶，减少cAMP 生成，产生抑制作用（Akerman S 等，2007 年）。

既往对多巴胺D2 受体 (dopamine D2 receptor,DRD2) 的研究较多，但是DRD2 基因多态性与偏头痛发病是否相关尚有一定争议。Perautka 等早期研究发现，DRD2 NcoI 基因多态性与有先兆偏头痛病人易感性相关（Peroutka SJ 等，1997 年）。Ghosh 等[12]研究表明DRD2 NcoI 基因多态性 (rs6275) 可能对偏头痛有保护作用，DRD2 基因多态性 (rs1800497) 是偏头痛的风险因素。2018 年针对中国偏头痛病人的研究发现，DRD2 基因多态性 (rs1800497) 与偏头痛风险相关[10]。而Ghosh 等[13]研究表明DRD2 NcoI基因多态性(rs6275)在偏头痛和对照组之间无明显差异。Rebaudengo 等[14]研究发现DRD2 NcoI 基因多态性与偏头痛发病、先兆、头痛发作频率、伴随症状、病人生活质量之间无显著关系。Maude 等[15]发现-141C Ins/Del 多态性与偏头痛无相关性。

针对多巴胺其他受体的研究表明，DRD1 (dopamine D1 receptor, DRD1)、多巴胺D3 受体 (Dopamine D3 receptor, DRD3) 和多巴胺D5 受体 (dopamine D5 receptor, DRD5) 与偏头痛发病可能不相关[16,17]，多巴胺D4 受体 (dopamine D4 receptor, DRD4) 的可变数目串联重复序列 (variable number of tandem repeats,VNTR)七次重复等位基因是无先兆偏头痛的一个保护因素[18]，DRD4 外显子3 上的一个48 bp 串联重复序列与无先兆偏头痛相关[19]。

2. 多巴胺转运体 (DAT)

编码DAT 的基因位于染色体5p15.3，包含15 个外显子，长约60 bp。目前研究显示DAT 基因多态性与偏头痛发病无显著相关性。针对DAT 基因多态性的位点主要是：3'非翻译区一个40 bp 的串联重复序列，内含子8 上的一个功能性VNTR，5'非翻译区的VNTR，内含子14 上的VNTR。研究均表明DAT 基因多态性与偏头痛发病无明显联系[20,21]。猜测多巴胺转运体基因可能不是偏头痛发病的重要危险因素。

3. 多巴胺β 羟化酶 (DβH)

编码DβH 的基因位于染色体9q34，由一个长度约为23bp 的12 个外显子组成。DβH 在偏头痛的发病过程中可能发挥一定的作用。相比较健康人，偏头痛病人血清中DβH 的活性升高。多数基因学研究显示，DβH 基因多态性与偏头痛的发病存在显著相关性[22～25]。Sezer 等[23]的研究，评估了DβH 的三个基因多态性1021C ＞ T (Rs1611115)、+ 1603C ＞T (Rs6271; C535R)、+ 444G ＞ A (rs1108580) 与偏头痛的相关性。结果显示，等位基因和基因型的分布频率在+ 1603C ＞ T 基因多态性与偏头痛间存在显著关联，1021C ＞ T 和+ 444G ＞ A 基因多态性与偏头痛无显著关联。

4.儿茶酚胺氧位甲基转移酶 (COMT)

编码COMT 的基因位于22q11 染色体上，目前COMT 与偏头痛的关系尚不明确。多数研究以及Meta 分析结果显示，COMT 基因多态性和偏头痛易感性无关[26～28]，而Emin 等的研究显示，偏头痛病人更多表现为L/L 或L/H 基因型（Emin EM 等，2001 年）；Park 等[29]于2007 年的研究显示，尽管COMT 多态性对无先兆偏头痛病人易感性无明显差异，但对无先兆偏头痛病人的发病有一定影响，如有L 型COMT 的偏头痛病人相较于无L 型COMT的偏头痛病人来说，头痛发作更为严重，更容易伴随恶心、呕吐等症状。

四、多巴胺与三叉神经血管通路

在三叉神经颈复合体 (trigeminocervical complex, TCC) 分布有D1、D2 受体，DA 可作用于D2受体，抑制TCC 神经元疼痛信号的传递。外周D1受体则与外周敏化相关[30]。

皮层扩布抑制 (cortical spreading depression, CSD)可以激活三叉神经血管通路，参与偏头痛的发生。研究显示，CSD 可以调控伏隔核和尾状核DA 的释放[31]。多巴胺D2 受体可能参与调控躯体感觉皮层CSD 的发生，Haarmann 等[32]于2014 年的研究，通过注射氯化钾诱导产生CSD，评估了分别使用D2 受体拮抗剂和激动剂对CSD 振幅、持续时间等相关特征的影响。结果显示，使用D2 受体拮抗剂可以降低CSD 的振幅和持续时间，而使用D2 受体激动剂可以增强CSD 的振幅和持续时间，且呈现剂量依赖性 。

五、多巴胺与偏头痛的药物治疗

多巴胺受体拮抗剂在偏头痛急性期治疗中发挥一定的作用，目前研究较多的包括甲氧氯普胺(metoclopramide)、多潘立酮 (domperidone)、丙氯拉嗪 (prochlorperazine)、氟哌利多 (droperidol)、氟哌啶醇 (haloperidol) 等[33]，其中甲氧氯普胺和多潘立酮在中国偏头痛防治指南中是B 级推荐，其他药物未作推荐[1]。甲氧氯普胺和多潘立酮都是止吐药，主要对恶心、呕吐等症状起作用，同时对头痛也有一定的治疗作用[1]。小样本量的研究显示，在偏头痛前驱期服用多潘立酮，或许可以防止头痛和先兆症状的进展（Waelkens J，1984 年）。氟桂利嗪(flunarizine) 是一种钙离子拮抗剂，是国内外指南推荐的A 级预防治疗用药[2,34]。同时氟桂利嗪也是一种DA 受体拮抗剂，对D2 受体的亲和力高于D1 受体[35]。早期研究发现，其DA 受体拮抗的作用可能发挥多重作用，可能参与其预防治疗偏头痛的过程（Piccini P 等，1990 年），可能与其改善病人伴随的恶心、呕吐等自主神经系统症状相关（Wöber C等，1994 年），也可能与其引起帕金森等锥体外系疾病症状相关，DA受体拮抗剂均有可能引起相关症状[33]。在临床使用中，氟桂利嗪引起这种不良反应是十分罕见的，停药后可恢复，老年人和长期用药是诱发因素，老年人随着年龄的增长，自身代谢水平下降，导致药物蓄积，黑质DA 能神经元细胞逐渐凋亡，DA 水平下降，锥体外系疾病症状的发生率进一步升高。

六、结语

偏头痛是由多种因素导致的神经系统疾病，危害严重且发病过程复杂。多巴胺的合成与释放异常、多巴胺受体敏感性的变化以及多巴胺相关基因表达的异常，与偏头痛的发病、临床表现、药物治疗等存在密切关联。针对偏头痛多巴胺机制的进一步深入研究，将为临床更好理解偏头痛的发生发展提供基础，为偏头痛的个体化治疗提供重要的辅助作用。

所有作者声明不存在利益冲突。