长时间大剂量氢吗啡酮PCIA 治疗难治性癌痛1 例*

吴官鸿 樊碧发 谢广伦△

（1 郑州大学附属肿瘤医院疼痛康复与姑息医学科，郑州450000；2 中日友好医院疼痛科，北京 100029）

1. 病例介绍

1.1 一般资料

病例，男性，46 岁，因“纵隔型肺腺癌2 年余、背部疼痛2 年余”于2020-8-31 入院。2017-10 月因背部疼痛于当地医院行胸部CT 示：上纵隔占位，与主动脉弓分界不清，左锁骨上可疑淋巴结转移。2017-10 月至北京某医院行左锁骨上淋巴结活检示：转移性腺癌，免疫组化支持肺来源。2017-11-18 至2018-1-15 同步放化疗，行“EP”方案化疗同步进行纵隔区肿瘤放疗。2018-10-16 复查CT 提示胆囊结节，恶性可能大。遂于2018-10-23 于我院肝胆外科行腹腔镜下胆囊切除术，术后病理示：（胆囊）低分化腺癌浸润/转移，侵及外膜，免疫组化提示肺来源可能性大。术后于2018-11-7 至2019-1-9 给予“培美曲塞 + 卡铂 + 贝伐珠单抗”方案化疗4周期。于2019-1-25 开始行帕博利珠单抗免疫治疗，2019-4-2 复查PET-CT 提示骨转移，于2019-4-9、2019-4-30 行“紫杉醇+帕博利珠单抗”化疗2 周期，疗效评价SD。为进一步提高疗效，后行“帕博利珠单抗+安罗替尼+白蛋白结合型紫杉醇”化疗2 周期，2019-7-4 始行“帕博利珠单抗+安罗替尼”方案治疗6 周期，并每3 周应用唑来膦酸抗骨转移治疗。2020-1-19 MRI 提示胆总管上段结节，肝内胆管、左右肝管扩张，并胆红素升高，于我院介入科行经皮穿刺肝胆管造影置管引流术，并行腰椎转移灶放射治疗，放疗后给予“长春瑞滨+安罗替尼+英飞凡（PD-L1 抑制剂）”治疗10 周期，耐受良好。2020-8-31 我院内科复查CT 提示：多发胸腰椎及附件、左侧坐骨及右侧髂骨骨质破坏，较前范围增大，考虑转移，病人胃肠功能差，消化道造影检查提示不全性肠梗阻。

病人因背部疼痛，于2018-10 月起间断口服“去痛片、双氯芬酸钠”镇痛治疗，后因背部疼痛加重，口服奥施康定10 mg, q12 h 起始镇痛治疗，并逐渐增加剂量，至本次入院奥施康定已加量至200 mg, q12 h。现病人因不全性肠梗阻禁食水，无法口服镇痛药物，背部疼痛NRS 评分7 分，停服奥施康定后24 小时内爆发痛10 次，共肌注吗啡100 mg 效果不佳，且恶心呕吐症状明显，请我科会诊后建议转我科镇痛治疗。

1.2 查体

转入我科后查体：病人精神欠佳，全身皮肤及巩膜中度黄染，睡眠质量差，慢性病容。胆道外引流管通畅，引流量少。

1.3 疼痛评估

背部疼痛为主，呈持续性钝痛，偶尔会放射至前胸，NRS 评分7 分，爆发痛频繁，因疼痛剧烈无法保持平卧体位。考虑原发肿瘤生长痛，合并胸椎转移灶骨癌痛伴神经病理性疼痛。

1.4 临床诊断

①纵隔型肺腺癌左侧锁骨上淋巴结转移、胆囊转移、多发骨转移 IV 期；②癌痛；③不全性肠梗阻；④胆道外引流术后。

1.5 镇痛治疗

病人口服大剂量奥施康定镇痛效果不佳，肌注吗啡后出现恶心呕吐症状加重，且合并不全性肠梗阻，梗阻性黄疸，无法配合体位，预期生存期小于2 个月，病人及家属均拒绝采用鞘内镇痛技术治疗。依据《难治性癌痛专家共识》[1]考虑该病人为晚期恶性肿瘤合并难治性癌痛，决定采用病人自控镇痛技术(patient-controlled analgesia, PCA) 治疗，因考虑该病人肌注吗啡后恶心呕吐症状加重，改用氢吗啡酮病人自控静脉镇痛泵 (patient-controlled intravenous analgesia, PCIA) 治疗。基础镇痛药物为奥施康定200 mg, q12 h，换算折合口服吗啡剂量每日600 mg，换算静脉吗啡用量每日200 mg，静脉氢吗啡酮用量每日40 mg。给予配置氢吗啡酮静脉PCIA，配方如下：氢吗啡酮40 mg + 生理盐水160 ml，初始剂量设置为背景量 0.6mg/h，单次追加量每次0.6 mg，NRS 评分5 分，爆发痛每日10 次。24 小时后调整氢吗啡酮剂量为 每日30 mg，背景量 1.0 mg/h，单次追加量每次0.5 mg，NRS 评分 4 分，爆发痛6次，48 小时后再次调整氢吗啡酮泵为每日40 mg，背景量 1.5 mg/h，单次追加量每次0.5 mg，NRS 评分 2 分，无爆发痛。病人持续应用静脉镇痛泵疼痛控制稳定。25 天后病人自觉疼痛加剧，爆发痛频繁。再次调整氢吗啡酮泵为每日60 mg，背景量 2.5mg/h，单次追加量每次1.0 mg，NRS 评分为2 分，无爆发痛。病人持续按此剂量应用静脉镇痛泵20 天后疼痛症状再次加重。再次调整氢吗啡酮泵为每日80 mg，背景量 3.2 mg/h，单次追加量每次1.5 mg，NRS 评分3 分，无爆发痛。又继续按此剂量用泵22 天后因心功能衰竭于我院ICU 去世。病人用泵期间无明显恶心呕吐及呼吸抑制现象，共应用氢吗啡酮PCIA 67天，使用氢吗啡酮总量4010 mg，氢吗啡酮平均用量每日59.8 mg，疼痛控制较满意，NRS 评分大多在3 分以下。

2. 讨论

癌痛是肿瘤病人最常见的症状，约80%～90%的癌痛病人可以通过传统口服给药模式取得良好镇痛效果，但大约有 10%～20%的病人属于难治性癌痛[2,3]。这部分病人可能伴有消化道梗阻、出血等无法口服镇痛药物的情况；或口服大剂量阿片类药物后不良反应明显、镇痛效果差，需要选择非口服或微创介入方法进行治疗。近年来，包括PCA 在内的各种微创介入方法取得了良好的疗效，值得被推广使用[4]。PCA在20世纪90年代已应用于术后镇痛，具有起效快、不良反应小等优点。在癌痛治疗方面更是得到了广泛应用，可根据病人病情选择经静脉、皮下或鞘内等不同的给药途径[5]。本例病人采用经静脉PCA 镇痛（也称PCIA），具有按需给药、个体化给药、用药方便、减少医护工作量等优点。

氢吗啡酮是吗啡的半合成衍生物，为强效阿片类镇痛药物，其主要作用于μ 阿片受体，对δ 受体有较弱的作用，而对κ 及ε 受体没有作用，其镇痛强度为吗啡的5～10 倍，静脉给药后5 min 起效[6]。氢吗啡酮药代动力学较吗啡稳定，经PCIA 途径给药时，其直接进入血液循环，生物利用度高，起效迅速，在8～20 min 发挥最强镇痛作用[7]。氢吗啡酮不良反应发生率较吗啡少，其常见不良反应主要为便秘、头晕、恶心、尿潴留等[7]。既往研究表明，氢吗啡酮PCIA 应用于癌痛病人已取得良好疗效与广泛认可[8,9]，但长时间大剂量静脉应用氢吗啡酮的安全性与有效性，未见相关报道。

本例病人平均每日静脉氢吗啡酮剂量59.8 mg，应用时间长达67 天，疼痛控制稳定，且未发现病人不能耐受的不良反应，随药物浓度的增加也未加重其不良反应，表明氢吗啡酮长时间大剂量经PCIA 应用于癌痛病人可获得良好的镇痛效果，且不良反应轻微，能够有效控制难治性癌痛。