慢加急性肝衰竭的预后评价和中西医治疗研究进展

王泽宇 王晓忠

新疆医科大学第四临床医学院 (新疆维吾尔自治区 乌鲁木齐，830000)

慢加急性肝衰竭(ACLF)是指在慢性肝病的基础上，由某些诱因激发导致肝脏功能急性衰竭，亦可引发肝外脏器衰竭，主要表现为以黄疸、肝性脑病、消化道症状、凝血功能障碍、肝肾综合征、严重感染等为特征的临床症候群[1]，其28 d内病死率达30%～50%，90 d内病死率达50%～80%[2]。ACLF患者的预后评价较为复杂，在不同因素下具有差异性，如何更好地判断预后一直是学术争议的焦点。内科治疗可改善患者的病情[3,4]，但很难有效降低中晚期患者的病死率；肝移植是目前最有效的治愈手段，但在现实中实行肝移植较为困难[5]。寻求更有效的治疗方案改善患者预后具有临床需求及现实意义，中西医结合治疗是其未来探索的重点方向。本文围绕ACLF预后评价和中西医治疗进展进行综述。

1 预后评价

ACLF病情进展迅速，短期死亡率高，提高其预后评价的准确性有助于指导临床治疗。随着对疾病的深入认识，更高效的单因素指标、预后模型被开发和验证。

1.1 单因素指标

1.1.1 器官功能指标 临床常用的可反映ACLF患者器官功能的指标有总胆红素(TBil)、白蛋白(Alb)、甲胎蛋白(AFP)、血清乳酸(LA)、钠离子、凝血国际标准化比值(INR)、肝性脑病(HE)、血尿素氮、肌酐等[6]，除此之外当ACLF患者发生自发性门体分流(SPSS)时，SPSS的总横截面面积(TSA)可以预测ACLF患者的生存率，TSA>83 mm2会增加患者1年病死率[7]。ACLF并发肾脏功能衰竭在28 d病死率极高[8]，血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂C(CysC)能在患者肌酐水平正常时反映肾脏功能障碍，与ACLF病死率独立相关[9]，CysC≥1.5 mg/L是ACLF患者死亡的独立预测因子[10]。

1.1.2 感染和炎症指标 感染、全身性炎症(SI)等事件增加了患者的死亡风险[11]。细菌感染不但是ACLF常见诱因，也是其严重的并发症之一。细菌感染较其他诱因更容易导致患者死亡[12]；无论ACLF病因如何，若并发感染，患者90 d生存率会显著降低[13]。Schaapman等[14]通过对ACLF患者的先天免疫单核苷酸多态性(SNPs)进行基因分型，发现NOD2-G908R遗传变异增加患者发生感染的风险，且与患者的病死率独立相关。

SI机制复杂，参与因素多样，其中一些分子和蛋白可以判断疾病预后。SI通过kynurenine通路(KP)激活色氨酸降解，产生代谢产物，导致多器官损伤和免疫抑制。研究发现ACLF患者的KP活性显著升高，与SI水平一致[15]。ACLF患者的短期预后与血清KP活性的密切相关。白介素是免疫细胞间作用的因子，Monteiro等[16]通过检测患者白介素IL-1α(caspase-4/11依赖型)和IL-1β(caspase-1依赖型)水平，发现其高表达者更易发生ACLF，且预后更差。Th17细胞可介导免疫反应，Arshi等[17]发现IL-23R的表达在ACLF患者Th17细胞显著上调，与预后密切相关。循环脂质介质是由膜磷脂释放的多不饱和脂肪酸生成的内源性信号分子，在炎症和免疫中起主要作用[18]。Lopet等[19]发现ACLF患者血浆中脂质介质白三烯(LT)E4和12-羟基七烷基三烯酸，与炎症和细胞坏死标志物呈正相关，并可判断预后，LTE4、LXA5(来源于二十碳五烯酸)和EKODE(来源于亚油酸)与短期死亡率相关。

1.1.3 代谢和菌群指标 Trieb等[20]发现，ACLF患者体内的高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)与载脂蛋白A(apoA-I)显著降低。HDL-C和apoA-I均可预测ACLF患者90 d病死率。Zhang等[21]通过分析HBV-ACLF患者血液中细菌DNA，发现患者体内放线菌、异常球菌-栖热菌门、α-变形菌、黄单胞菌科、肠杆菌科减少，总体微生物多样性显著降低，与预后相关。

1.1.4 表观遗传指标 基因水平的生物标记物受到外界因素干扰的可能性更小，对表型的调控更直接，判断预后更为精确。MicroRNA(miRNA)是一类在人体中普遍存在的非编码RNA分子，参与转录后基因表达调控，在循环系统中可被检测到。李兰娟院士团队发现hsa-miR-21-5p、hsa-miR-34c-5p、hsa-miR-143-3p、hsa-miR-143-5p、hsa-miR-374a-3p和hsa-miR-542-3p在HBV-ACLF患者中有显著表达差异，L-miR-1和L-miR-3在HBV-ACLF患者中差异表达，可能与疾病预后有关[22]。Cisilotto等[23]验证了血清miRNA与ACLF患者生存之间的变量关系，发现miR-223-3p和miR-25-3p的低表达预示ACLF患者预后不佳，其中miR-25-3p与30 d死亡率独立相关。随着对与ACLF相关的非编码RNA研究深入，未来构建非编码RNA预后模型，对非编码RNA靶基因预测，以及建立调控网络等都可能有助于ACLF诊治。

1.2 预后模型 由于东西方在ACLF的定义和诊断标准等方面存在差异，目前尚无统一的预后评价模型。

1.2.1 国际常用的ACLF预后模型 亚太肝病协会制定了AARC-ACLFs模型，其分数每增加10分，患者死亡风险增加20%，所以可以动态地评价预后[24]。Alam等[25]研究发现AARC-ACLF是肝豆状核变性(WD)相关ACLF患者最佳预测指标。MELD模型是ACLF经典的预后评价模型之一，但是MELD模型对出现多器官衰竭患者预后不能做到最大限度的评估。Sarmast等[26]发现MELD联合血清乳酸(LA)比单用MELD的风险预测能力提高23.5%。C反应蛋白(CRP)和降钙素(PCT)是临床常用的感染指标，Chirapongsathorn等[27]发现MELD-CRP、MELD-PCT和MELD-CRP-PCT评分在预测终患者死亡率优于MELD评分。欧洲肝病协会慢性肝衰竭联盟(EASL-CLIF)制定了CLIF-SOFA模型及其系列改良模型CLIF-C OFs、CLIF-C-ACLFs，是最为全面的器官衰竭严重程度的评估系统。有研究表明，CLIF-SOFA系列模型对各种病因导致ACLF的短期内高死亡风险预测更加准确[28]。

1.2.2 国内创立的ACLF预后模型 李兰娟院士团队最新开发P5模型的指标包括纤溶酶原水平、HE发生率、年龄、INR和TBil，其对ACLF预后判断显著优于MELD、CLIF-C ACLF、CLIF-C-ACLFs等模型[29]。中国重型乙型肝炎研究小组(COSSH)通过全国多中心研究制定COSSH-ACLFs评分模型，指标包括TBil、INR、年龄和HBV-SOFA评分，经队列研究验证其针对于HBV-ACLF的预后判断有优势[3]。TPPMs模型将TBil、INR、HBV DNA和并发症的数量作为评估HBV-ACLF指标，Chen等[30]的研究结果表明TPPMs模型对在肝硬化基础上发生的HBV-ACLF患者的预后判断较准确。

2 治疗

2.1 肝移植 肝移植(LT)可显著改善ACLF患者的肝功能受损情况、降低全身炎症水平、提高生存率，是目前最有效的治愈手段[5]。Sundararn等[31]发现LT可降低ACLF的病情严重程度。Sundaram等[32]发现晚期ACLF患者在无禁忌症的情况下应优先考虑LT，患者在确诊后(30 d内)越早行LT，其生存率越高。

2.2 人工肝支持系统 人工肝支持系统(ALSS)可以通过透析技术去除人体循环中的废物，代替肝脏的解毒功能，分为非生物型和生物型。非生物型ALSS已被广泛应用于临床，常见的有血浆置换(PE)、分子吸附再循环系统(MARS)等。

PE由于其简单有效且价格较低等特点，成为国内开展最广泛的ALSS疗法。李兰娟院士团队通过分类与回归树算法(CART)[33]，认为PE对没有HE、PT≤27.8 s、TBil≤455 μmol/L的患者疗效较好，而对有HE和PT>27.8 s的患者病死率无降低。李院士团队的另一项研究建立了ALSS预后评估模型(APM)，指标包括HE等级、PT、TBil和AFP，对患者28 d生存率的预测能力较好[34]。荟萃分析发现MARS治疗可改善ACLF患者HE程度并降低总体病死率，但对消化道出血、低血压、凝血功能障碍以及感染的控制效果并不明确[35]。Banares等[36]发现在内科治疗的基础上使用4次以上MARS可显著改善患者生存率。

生物型ALSS较非生物型解毒能力更强，未来可能是更好的治疗手段。但生物型ALSS的研制中遇到主要问题一是如何获得大量的功能细胞；二是功能细胞被统一植入生物材料中，缺乏类似天然肝组织的层级结构和固定装置[37,38]。目前在其治疗ACLF方面尚缺乏大型队列验证，所以未来几年内将其应用于临床存在很大的挑战。

2.3 内科治疗 目前西医内科治疗主要集中在控制原发病、抗感染、免疫调节、营养支持等方面[3,4]，然而部分药物在使用中存在禁忌证[39]。研究新的治疗靶点可拓展药物的应用。Yu等[40]发现HBV-ACLF患者体内糖酵解代谢途径受到抑制，脂肪酸氧化(FAO)被增强，所以将FAO转为糖酵解可以提高肝细胞在高氨血症和缺氧微环境中的存活率。Xue等[41]发现线粒体融合蛋白2(Mfn2)通过PI3K/Akt/mTOR信号通路影响ACLF的多种生物学功能，触发巨噬细胞自噬，其在肝细胞内表达上调能降低ACLF的严重程度。

2.4 中西医结合治疗 中医古籍并无慢加急性肝衰竭类似病名的记载，根据其临床症状，认为ACLF属于“急黄”“瘟黄”等范畴[42]。这里的“黄”指“黄疸”，肇见于《素问·平人气象论》：“溺黄赤，安卧者，黄疸……目黄者，曰黄疸”。东汉张仲景认为：“黄家所得，从湿得之”。《千金要方》记载:“凡遇时行热病，多必内淤发黄”，热邪也是黄疸形成的重要因素。《张氏医通》:“诸黄随多湿热，然经脉久病，不无瘀血阻滞也”可见湿热之邪日久会传变，加重病情。所以湿、热、毒、瘀交织形成了ACLF的基本证候。部分患者由于素体阳虚,或黄疸持续时间长,或过用苦寒药物治疗,既有湿热瘀,又兼脾虚或阳虚，乃至出现肝肾阴虚等证候。临床早期常以凉血解毒、化瘀祛湿为主要治则，中后期常加用健脾和胃、补虚扶正等方法。

凉血解毒、化瘀祛湿是ACLF的主要治法之一。研究发现解毒凉血方联合西药治疗ACLF，可显著改善患者TBil、ALT、Alb、PTA和炎症指标水平[43]。张丽丽等[44]证实以凉血解毒化瘀经验方加减配合西医内科治疗ACLF具有良好的临床疗效，能显著改善患者症状，降低病死率，减少并发症的发生。王开霞等[45]研究表明清热解毒凉血方能降低TNFα、GM-CSF、IL-10、IL-1β、MCP-1、IFNγ的表达，改善肝脏炎症，同时可降低肝组织中MPO、CD44、ICAM-1、HMGB1表达, 使F4/80、CD11b表达上调,表明其可能通过调节中性粒细胞与Kupffer细胞改善肝损伤。

脾胃为后天之本，胃气盛衰是ACLF患者营养状态的反应，所以在治疗中当保护脾胃。李燚光等[46]在凉血解毒基础上加用健脾法，临床疗效明显。侯艺鑫等[47]研究表明加用健脾化湿顾中焦，在病程2、3、4、6及8周，均可改善患者ALT、AST指标，结果显示可降低患者病死率。李静等[48]纳入96例肝郁脾虚证ACLF患者，给予柴芍六君子汤疏肝健脾后可改善患者临床症状及TBil、PTA等指标，总有效率为95.81%。

刘光雅等[49]提出对于ACLF中期应及时调理肝脾、滋养肝肾以扶助机体正气。唐秋媛等[50]提出“扶阳培土”是ACLF的重要治法，方药以薏米、白术、附片、丹参、郁金等药物加减调和肝脾，研究表明可降低患者TBil、ALT、AST及血氨水平，提高Alb、PTA水平[51]。ACLF后期常见肝肾阴阳亏虚，阳虚当加以炒白术、甘草、炙黄芪等扶助正气，炮附片等补肾温阳[52]。阴虚则可予补肾生髓成肝方加减[53]。

中医对HBV-ACLF的治疗不单从“肝脏”本身入手，有研究发现外治灌肠法对ACLF有治疗价值。研究表明赤芍承气汤灌肠可改善肝衰竭患者肝功能、凝血功能，增加肠道有益茵的生长，减少真菌感染，阻断或减少肠源性内毒素的产生或吸收，帮助肠道微生态恢复正常，降低患者死亡率[54]。

3 总结与展望

近年来ACLF的预后评价指标及模型较以前更为丰富和高效，为临床决策提供了更多选择。但由于国际上尚无统一的ACLF定义，哪种预后评价模式更具价值仍是学者争议的焦点。中医目前对ACLF的大部分研究仅涉及治疗方面，且存在许多问题，如理论、证型不完全统一，大部分治疗机制未被探明，以及缺少高循证医学等级的推荐意见等。未来中医工作者可尝试在预后等方面加大研究，发挥中医“治未病”优势，整合零碎的诊疗信息，建立统一、高效的中医诊治体系。