粪菌移植在儿童肥胖患者治疗策略中的作用

贾双珍，周少明

（中国医科大学深圳市儿童医院 消化科，广东 深圳 518000）

0 引言

随着膳食模式和生活方式的快速改变,肥胖成为一种全球范围内的流行病，仅在美国，肥胖就影响到近40%的成年人和18.5%的儿童。肥胖问题也越来越引发关注。2017 年发布的《中国儿童肥胖报告》提示，20 世纪90 年代到本世纪初，我国儿童的超重率和肥胖率出现快速上升的趋势，到2030 年，0～7 岁儿童和7 岁及以上儿童超重肥胖检出率将达6.0%和28.0%[1]。儿童期肥胖可延续至成年阶段，而且会严重影响生活质量，带来较大的社会经济负担。肥胖现已成为一个主要的公共卫生问题，迫切需要解决方案以减轻其对现代社会的负面影响。

肥胖是一种以体内脂肪过多为特点的代谢障碍性疾病，主要是因为机体能量平衡被破坏（能量摄入超过能量消耗），导致体内脂肪成分显著增高[2]。它既是一个独立的疾病，又是导致代谢性疾病（如2 型糖尿病、非酒精性脂肪肝）心血管疾病、骨关节炎和某些癌症等发生的一个诱因，同时也会对心理行为及认知智力等方面造成不良影响，严重损害儿童的生长发育及身心健康。然而，越来越多的证据表明人类的肠道菌群（gut microbiota，GM）以多种方式影响宿主的新陈代谢，并可能在肥胖的发展中发挥作用。通常，健康的人体内拥有多达500 多种结构复杂的菌群。肠道微生物群落的多样性可以用样本中不同物种的数量（丰度）和该区域不同物种的丰度（均匀度）来表示，被称为α-多样性，以及不同样本之间的物种差异，被定义为β-多样性。目前有研究表明肠道菌群与体内许多生理和心理调节功能相关：①维持和修复肠黏膜屏障功能；②参与构建和调节人体免疫系统；③合成体内重要的维生素；④通过获取大量的营养物质抑制潜在的致病菌群，为肠道创造健康的环境；⑤利用食物中不消化的碳水化合物如低聚糖等，在厌氧菌酵解作用下产生短链脂肪酸（SCFAs），减少有害菌群的生长，起到抗炎、抗肿瘤等作用；⑥肠道菌群产生的活性物质经肠-脑轴作用于大脑，间接调节情绪和社会行为等。GM 在丰度、多样性、稳定性等方面发生改变,称为GM 紊乱（microbial dysbiosis），查阅相关资料，有证据表明，其与多种肠内疾病比如伪膜性肠炎、腹泻、便秘、结肠癌等，肠外疾病比如皮疹、哮喘、功能性肠道疾病、肥胖、2 型糖尿病、孤独症、癫痫等存在密切联系。肠道微生物对人的肥胖有着重要影响，同时肥胖也会在一定程度上改变着肠道微生物的组成。

1 肠道菌群与肥胖

越来越多的动物实验表明，肠道菌群改变与肥胖及其并发症之间有潜在因果关系。肠道菌群的研究历史上，有人利用基因检测技术对169 例肥胖和123 例正常人群的肠道菌群进行样本分析，发现与正常人群相比，肥胖者菌群丰度明显降低，并伴有血脂异常、胰岛素抵抗及炎症表型等。与正常人群相比，肥胖者肠道中双歧杆菌和拟杆菌门的数量较少。与其相反，厚壁菌、梭状芽孢杆菌和肠杆菌较多。厚壁菌通过发酵多糖，使其转化为更易人体吸收的单糖类和SCFAs，人体吸收更多能量，导致体重逐渐增加，最终发展成为肥胖。但人类肠道菌群改变与肥胖的关系仍需进一步阐明。2005 年首先采用16sRNA 基因测序法，得出遗传性肥胖小鼠的肠道菌群分析与瘦鼠相比，肠道微生物基因多样性较低且肠道内F/B（厚壁菌/拟杆菌）增加，将肥胖大鼠肠道内高比值的F/B 菌群移植到无菌小鼠肠道内后成功复制出肥胖表型。实验说明肠道内的微生物可以移植并复制，推测小鼠的体重与肠道菌群存在关系，且F/B 在肥胖个体中可能存在特异性。然而，也有研究表明，人类肥胖者和非肥胖者肠道内F/B 比值变化有自己的特点，与鼠类并不完全保持一致。在肥胖（BMI ≥30.0）和超重（25.0

上述描述了肥胖者肠道菌群具有的特点和肠道菌群所发挥的作用，我们认为通过粪菌移植（fecal microbiota transplantation，FMT）、补充益生菌或益生元等方式调整GM 结构，纠正菌群紊乱给出了治疗肥胖及其相关代谢方面疾病一个新视角。

在临床实践中，常常通过补充益生菌或益生元、使用抗生素等方式来调节肠道菌群，使其继续发挥正常的作用，并且也有用于治疗肥胖及其并发症的实验证据。人开展实验研究，在肥胖和糖尿病小鼠体内输入益生菌，经过实验数据分析，5 周后观察到小鼠肠道内厚壁菌数量增加，拟杆菌数量减少，同时改善了小鼠糖耐量和低度炎症反应，增加了L 细胞和肠道胰高血糖素原mRNA 的数量，并伴随胰高血糖素样肽-1水平升高以及脂肪含量下降。在一项随机、双盲、安慰剂对照试验中，要求参与实验的48 名超重或肥胖成年人连续每天服用21 g 益生元（低聚果糖），3 个月后观察研究样本的体质量下降（1.0±0.4）kg，并伴随胃饥饿素（ghrelin）分泌减少，胃肠肽类激素酪酪肽（peptide YY，PYY）水平升高，热量摄入得到抑制，达到降低血糖和胰岛素水平的预期。尽管有研究表明益生菌可使代谢功能的改善，但最近的一项系统综述表明，益生菌不能改变健康成年人的肠道菌群。该研究评估了7 项人体随机对照试验，将益生菌与安慰剂进行比较，发现α 多样性没有变化，只有一项研究提示了补充益生菌后的菌群β 多样性增加。益生菌和益生菌是治疗肥胖的理想无创治疗方法，但需要更多研究确定其有效性和安全性。

2 FMT概述

FMT 有可能成为一种更有效的选择。临床上，FMT 是指从健康人（供体）提取肠道粪菌液，短期储存，通过鼻饲管、胃镜、肠镜等，甚至可以通过口服胶囊的方式，实现菌液输入患者（受体）肠道内，以达到改变低度慢性炎症反应、构建正常肠道菌群比例、纠正胆汁酸代谢紊乱，逆转胰岛素抵抗、增加胰岛素敏感性等目的，被认为是治疗肥胖症，甚至可能治愈肥胖症的一种可行、简便的治疗方法。与益生菌和益生元治疗策略相比，FMT 具有以下优势[4]：①移植菌群的种类丰富；②移植菌群的数量庞大；③最大限度保留原有功能菌。据记载，FMT 已经有1700 多年的历史，在中国古代主要用于治疗食物中毒、慢性腹泻及比较严重的胃肠道疾患[5]。FMT 发展至今，在一些疾病的治疗中已取得了令人信服的结果。2013 年FMT 被Surawicz 团队写入美国治疗难治性复发性难辨梭状芽孢杆菌感染（CDI）的临床指南,这在医学发展史上具有里程碑式的意义。近几年，在FMT 治疗复发性CDI 的临床试验取得成功的鼓舞下，研究人员开始考虑其治疗其他疾病的潜力，并在治疗炎症性肠病、顽固性便秘、非酒精性脂肪肝等疾病中有良好的临床疗效。

NAFLD 是肥胖和代谢综合征累及肝脏的表现[6]。2017 年，有研究人员对高脂饮食喂养制备的NAFLD小鼠进行FMT 干预，8 周后观察到小鼠的体质量、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）及血清转氨酶的变化，实验结果表明，经过FMT 干预的小鼠，其肝脏脂肪变性情况得到了缓解，通过16srRNA 测序技术检测菌群数量变化，小鼠肠道菌群多样性得到明显改善，并且发现肠道内有益菌的丰度增加，这提示FMT 可能是治疗NAFLD 的一个有效手段。另外，有国内动物实验表明，FMT 还可以调节肥胖大鼠的血脂含量间接减轻肝脂肪变性程度。

3 FMT的影响

使用FMT 从体型瘦的捐献者到超重肥胖者可能会影响体重，从而为控制体重提供了一种潜在的创新方法。研究发现，将人类胖瘦不一双胞胎的肠道菌群分别移植给无菌小鼠，并给相同的饮食，结果移植双胞胎中瘦的一方的小鼠依旧表现为瘦型，而另一组小鼠全部表现为胖型，同时发现将胖型小鼠和瘦型小鼠同笼饲喂，因为小鼠间有互食粪便的习惯，所以一段时间后，胖型小鼠变瘦，而瘦小鼠却没有变胖；最后，同时给予低脂肪高膳食纤维的食物喂养，发现胖型小鼠的肠道菌群丰度更加接近瘦小鼠。范建高教授等对经16 周高脂饮食喂养制备的小鼠进行FMT 干预，8周后观察其体重较对照组明显下降。

FMT 可以在特定情况下诱导人类体重发生改变。研究发现，对正常体重（BMI=25）的神经性厌食症患者进行FMT 后，观察其体重在36 周内增加至正常并能维持稳定。此外，有证据表明一名患有艰难梭菌感染的患者在接受她超重的女儿的FMT 后遵循严格的饮食和体育活动，但体重增加并进一步肥胖。值得注意的是，这些实例中的体重增加仅反映出FMT 能够重建肠道菌群，并在以前患有慢性营养不良的患者中诱导能量存储。然而，也有FMT 在超重/肥胖患者中的临床试验，但对体重的影响需进一步观察。

关于FMT 对人类血糖异常代谢参数的影响，各研究人员得出的结果不相一致。通过临床试验得出接受FMT 的患者与接受安慰剂对照组的患者相比，第6 周时外周血胰岛素敏感度升高。他的两人进一步评估了肝脏胰岛素敏感度（内源性葡萄糖分泌）及空腹血糖水平，试验组与对照组均未发现明显差异。观察到在6 周时接受供体FMT 的患者的糖化血红蛋白水平低于接受安慰剂对照的患者。但是，在18 周后糖化血红蛋白或胰岛素敏感性无明显差异。这研究表明FMT 对血糖异常治疗有短期作用，但不能长期维持。

研究发现，接受FMT 的患者与接受安慰剂的患者在肥胖和代谢综合征的其他临床参数（体重指数、甘油三脂、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、空腹血糖）无明显差异。叶毅等[7]将60 例NAFLD患者随机分为观察组和对照组，每组30 例。观察组行FMT 和保肝药物治疗，对照组行保肝药物治疗，各组患者均进行肝功能和血脂指标、腹部超声检查及肠道微生物多样性分析。3 个月后观察组ALT、AST、GTT 和LDL-C 低于对照组（P<0.05）；6 个月后观察组ALT、AST、GTT 和TG 低于对照组（P<0.05）。国内对经16 周高脂饮食制备的小鼠进行FMT 干预后，发现其血清ALT、AST 水平较对照组显著降低。

研究发现接受FMT 的患者的肠道菌群多样性指数没有差异，其肠道菌群中布氏瘤胃球菌和大肠杆菌的相对丰度均有所增加，这两种菌分别被称为膳食纤维降解物和丁酸盐产生物，它们可能通过调节胰高血糖素样肽-1 和糖异生，从而改善胰岛素敏感性。有动物实验表明，梭状芽孢杆菌数量的减少和脱硫弧菌数量的增加与脂质吸收和胰岛素耐受性有关。此外，FMT后胰岛素敏感度增加的患者肠道中的嗜粘蛋白艾克曼菌的相对丰度也随之增加。先前人类和动物的研究表明，嗜粘蛋白艾克曼菌与胰岛素敏感性升高密切相关，其作用可能是由于肠道微生物引起的相关细胞因子和Toll 样受体数量增加，从而调节了肠道屏障功能和炎症。国内有研究表明NAFLD 患者接受FMT 治疗后3个月和6 个月后，肠道菌群中双歧杆菌、拟杆菌、普氏菌、乳酸杆菌和普雷沃菌显著高于对照组（P<0.05）。

肠道会产生多种代谢产物如SCFAs，它是膳食纤维和碳水化合物在肠道内的代谢产物，包括乙酸、丁酸、丙酸等，在维持肠道的能量平衡中起着重要作用。现代流行病学研究显示，正常体重、超重、肥胖三类个体中SCFAs 含量差异明显。肥胖者与正常体重者相比，粪便样本中的SCFAs 增加20%。越来越多的研究表明，SCFAs 与肥胖和代谢综合征之间存在关联。但目前一项Meta 分析显示各项研究关于SCFAs 在受试者FMT 之后的变化的结果不一致。

4 FMT存在的问题

目前，FMT 最常见的是与腹部不适有关的轻微不良反应[8]，如疼痛、肿胀、恶心甚至呕吐，临床实践证明出现这些不良反应的患者大多数可以实现自我恢复或常规处理后恢复。但也有严重不良反应的报道，包括肠穿孔、移植后败血症或菌血症。尽管这些安全问题与复杂和未定义的活微生物群落从一个人转移到另一个人有关，但目前关于FMT 实践的信息很少。因此，患者在同意手术前首先需要了解潜在的风险。2012 年，将FMT 定义为一种特殊的器官移植，粪便菌群来源于人类本身，是一种可以在人与人之间共享的生物资源，该资源分布广泛，菌群获取技术操作简单，不良反应极少，完全可以放行使用并推广，用于疾病治疗。但作为临床治疗的一种创新方式，移植相关的疾病传染，自身免疫或代谢疾病甚至癌症的潜在风险一样需要避免。其伦理和规范问题也值得进一步完善探讨。此外，FMT 的适应证、操作流程、粪菌液移植量、治疗时间以及长期应用的安全性等多方面缺乏统一标准，尚需开展更高质量的临床随机对照试验和长期随访来明确。

5 结论与展望

当今，肥胖率逐年上升并趋于年轻化。儿童、青少年时期的营养状况与健康状况将对成年时期的健康产生一定的影响[3]。《“健康中国2030”规划纲要》和《国民营养计划（2017-2030 年）》提出了改善健康的策略和措施[9]，学校、家庭和社会多方面一起努力，协同并进，注重引导树立健康的生活意识，培养健康的生活方式，从饮食、运动、心理等方面控制肥胖的发展，但随着肠道菌群等生命早期因素在儿童肥胖形成中的作用日益凸显，对其干预也不容忽视，研究表明调节肠道微生态将成为预防和治疗肥胖发生的保护性措施[10]。作为一种新兴的肠道微生态治疗方式，FMT 通过重建肥胖患者的肠道菌群，为肥胖症的治疗提供了令人信服的理论基础。随着FMT 技术的不断成熟和完善，无论是治疗方法还是治疗药物，它们的创新都为控制和改善肥胖及其相关疾病注入了新希望。