支气管扩张症2020年度回顾

吴一凡 王乐乐 徐金富

同济大学附属上海市肺科医院 同济大学医学院呼吸病研究所 200433

支气管扩张症(支扩)以反复发作的呼吸道感染和气道进行性的病理性扩张为特征的一种慢性气道疾病。近年来,随着大众的重视与检测水平的提高检出率不断提升,支扩已被认为是继慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘之后第三大常见的慢性气道疾病[1]。本文总结了2020年呼吸学界对支扩的基础及临床研究,以期帮助读者对支扩的前沿进展有整体全面了解。

一、支扩的机制研究

非囊性纤维化支扩是指一系列引起气道损伤的疾病,导致炎症、黏液分泌增加和感染,从而导致永久性气道扩张。由细菌、病毒、真菌或分枝杆菌等微生物引起的气道炎症可导致中性粒细胞迁移和蛋白酶的释放,伴随气道损伤和气道分泌物的产生,从而造成气道重塑。此外,气道微生物组学的改变与反复下呼吸道感染相关的病原微生物的出现有关。

一项由Vidal课题组牵头的来自3 个中心的128例支扩患者研究表明,可以根据气道中抗菌肽、炎症、组织重塑和组织损伤的情况予以分层,并且这些免疫变量的组合表明与疾病严重程度和未来加重的风险有关[2]。Chalmers等[3]随机、双盲、对照试验表明,接受24周治疗的256例患者中87例接受安慰剂,82 例接受布伦索卡替(brensocatib)10 mg,87 例接受布伦索卡替25 mg,第25百分位第一次恶化时间安慰剂组为67 d、布伦索卡替10 mg组为134 d、布伦索卡替25 mg组为96 d;并且两种剂量的布伦索卡替组都显示痰中性粒细胞弹性酶活性较基线下降。故表示二肽基肽酶1抑制剂dipeptidyl peptidase 1(DPP-1)布伦索卡替通过降低痰中性粒细胞弹性蛋白酶的活性,延长稳定期支扩患者首次发作时间。α-1抗胰蛋白酶缺乏(AATD)是支扩的原因之一,α-1抗胰蛋白酶在肺细胞内缺乏增加了中性粒细胞弹性蛋白酶的活性,促进组织破坏导致肺气肿。但英国胸科协会的支扩指南不推荐常规检测患者的AATD[4]。Carreto等[5]的研究进一步支持该结论,该团队从2012-2016年在英国的两个中心对1 600例支扩患者进行了筛查,只有8 例(0.5%)AATD 患者被确诊,所以在英国没有必要对其进行常规筛查。另一项研究证实痰液中性粒细胞弹性蛋白酶水平的升高与疾病严重程度和不良临床结局相关,并验证了一种检测中性粒细胞弹性蛋白酶的方法[6]。壳三糖甘酶是由活化的巨噬细胞产生的可分解几丁质的酶,研究指出壳三糖甘酶活性可能是鉴别东南亚地区支扩患者真菌驱动的“频繁加重因子”的有效临床工具[7]。另外有研究指出,血清豆胱胺可以预测支扩患者的长期全因病死率和心血管病死率[8]。支扩是心血管疾病和心功能障碍的独立危险因素,而内皮祖细胞与心血管危险因素或心功能障碍呈负相关。中山大学的一项研究提示支扩患者中循环内皮祖细胞的数量和功能显著降低,与疾病的严重程度有关,且与超敏C-反应蛋白、白细胞介素6水平呈负相关[9]。

二、支扩的诊断

支扩的诊断有赖于影像学检查,同时,还需关注其发生的高危人群、高危因素和发展的严重程度。

ATS的支扩指南中指出,当临床怀疑支扩时,推荐行高分辨计算机断层扫描(CT)以确认诊断[4]。支扩的胸部HRCT 主要表现直接征象包括:(1)支气管内径/伴行肺动脉直径>1 cm;(2)从中心到外周,支气管未逐渐变细;(3)距外周胸膜1 cm 或接近纵隔胸膜范围内可见支气管影。间接征象包括: (1)支气管壁增厚; (2)黏液嵌塞;(3)呼气相CT 发现“马赛克”征或“气体陷闭”[10]。但是Meerburg 等[11]筛选了4 182篇摘要和972篇全文,其中包括122篇研究,总结了42种量化支扩的评分方法,该研究不支持支扩单独常用气道径-动脉比率以1.0为界值,因为气道-动脉比值的截止值在1.0～1.5,对于气道内径和气道外径是否应该被用于计算该比值没有一致意见。使用内径可能源于支气管造影用于诊断支气管扩张的时代,因为采集的图像只显示内径,然而,病变肺部的气道壁异常增厚,如CT 所见内径减小,这可能导致支气管扩张的假阴性诊断。所以,目前建议同时考虑气道的内径和外径进行影像学诊断,以BSI评分、E-FACED 评分进行严重度评分。

病因学诊断可以帮助支扩的分型,目前以病因分为ABPA、免疫缺陷、PCD、NTM 肺病等多种类型,不同病因的支扩患者治疗策略可完全不同[12]。西班牙的一项前瞻性观察性研究对5种常见的病因学诊断(特发性、感染后、COPD、哮喘、免疫缺陷或其他罕见疾病)进行了分析,对新发成人支扩患者通过临床、实验室和放射检查等手段进行病因评估,提示一些变量可能为诊断支扩的分型做出一些预测作用,如性别(女性常为特发性支扩,而男性COPD 型更常见),是否曾患肺炎(常为非特发性),风险评分(感染后的BSI评分较低,COPD 类型的支扩E-FACED 评分较高)和某些实验室变量(特殊抗体等)[13]。另一项研究发现由哮喘引起的支扩患者其FEV1%pred、FEV1/FVC、MMEF%pred有明显差别,作为一种新的表型需引起重视[14]。COPD 患者中CT 表现与支扩相一致的概率很高,然而支扩的症状、临床诊断与影像学表现为弱相关,对每侧3叶肺叶评估(1分为单侧肺叶缺失,2分为≤50%肺叶受累,3分为>50%肺叶受累),并对每叶肺支气管扩张程度评分(0分为无支气管扩张,1分为≤50%支气管扩张,2分为>50%支气管扩张),只有当总分12分的影像学评分>4 分时才对临床诊断具有参考意义[15]。

目前常以支扩的病因作为分型的主要依据,由于支扩的病因多样,并且不同病因对治疗方案及预后有直接影响,所以正确分型显得非常重要,仍需要开展更多深入的研究。

三、支扩的病原微生物特征及其对疾病的影响

微生物感染对支扩的疾病进展与急性加重有着重要作用。随着新一代测序技术的不断发展,微生物组测序帮助我们进一步了解肺部微生物在支扩中的影响。通过采用16S测序的方法,揭示了支扩严重程度与肺微生物组相关,支扩患者肺微生物组的丰富度、均匀度、多样性越低,其病情越严重;肺微生物的群落组成与HRCT 评分相关,或许微生物分析可以作为支扩的潜在检测标志物之一,然而仍存在诸多挑战[16]。铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa,Pa)是支扩的一种常见定植菌,影响支扩患者的疾病预后。Choate 等[17]对2008-2018年美国支扩和非结核分枝杆菌研究注册中心的1 831例患者进行分析,结果发现Pa定植与患者支扩的严重程度(以m-BSI和m-FACED 评分量化)呈显著正相关,与没有Pa定植的患者相比,Pa定植的患者在使用支扩剂前的FEV1%pred要更低。另一项研究表明,呼吸道症状的变化与细菌负荷的变化相关,减少细菌负荷可以改善支扩患者呼吸系统症状[18]。因此,进一步研究解决支扩中微生物的改变对支扩患者的生存预后具有重要意义。

四、支扩的治疗

(一)糖皮质激素治疗

2017年ERS、2019年BTS支扩指南都不推荐糖皮质激素的应用,除非有特定的合并症如哮喘、COPD、变应性支气管肺曲霉病(allergic bronchopulmonary aspergillosis,ABPA)等[4,19],因为大多数学者认为常规使用吸入性糖皮质激素(inhaled corticosteroids,ICS)可能增加支扩患者呼吸道感染风险及非结核分枝杆菌病风险。但通过对2项随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)进行二次分析发现,支扩患者中合并嗜酸性粒细胞增多的病例,在使用糖皮质激素后,疾病加重率及住院次数都显著下降[20]。血中嗜酸粒细胞已被证明是COPD 和哮喘患者ICS反应的预测因子[21-22],该研究可能提示治疗支扩患者时,嗜酸性粒细胞是否增高对使用ICS 有参考价值。既往没有哮喘、ABPA、COPD,但有高嗜酸粒细胞的支扩患者在吸入丙酸氟替卡松250μg 或500μg 2次/d 6个月后,有明显的生活质量改善[23-24]。另一项嗜酸性粒细胞增高型支扩患者的治疗研究发现,支扩标准治疗无效的患者接受美泊利珠单抗或贝那利珠单抗治疗后血液中嗜酸性粒细胞明显减少,FEV1%pred、症状和Qo L 评分都有明显改善,且患者支扩急性发作的频率显著降低[25]。支扩患者伴嗜酸性粒细胞增多可针对嗜酸性粒细胞进行治疗以控制病情,糖皮质激素对这类患者的治疗效果已有初步体现,后续需要更多研究支持这一结论。

(二)黏液清除治疗

支扩患者的上皮衬液重吸收存在异常,在吸收过程中会引起黏液浓度增高,黏液浓度增高和气道黏液淤滞会进一步导致气道炎症和感染。指南[19]建议对痰液排出困难且生活质量较差的成年支扩患者给予长期黏液清除治疗,如通过雾化高渗、等渗盐水等可以有效改善患者肺功能,降低急性加重率,提升患者生活质量,但这一建议没有强有力的临床证据支持。在高渗盐水诱导后收集痰,发现支扩患者痰液与健康人痰液相比,支扩患者痰中固体含量、黏液浓度、渗透浓度以及弹性和黏性模量均有所增加,其中总黏蛋白浓度远远高于健康对照受试者,并且观察到黏液浓度与疾病严重程度指数之间有显著关联,痰固体含量与CT 测量的支扩程度和炎症介质呈正相关,因此他们认为高浓度的气道黏液是支扩患者的特征,并可能与支扩发病机制有相关性[26]。这项研究对支扩患者黏液进行了较全面的分析,并对可能的影响因素进行了探讨,有助于支扩病理生理学的进一步研究,并为未来药物治疗提供了新的目标。黏液清除治疗的有效性有了初步证实,但仍需要进一步临床证据支持,临床工作中应根据患者状况对其进行黏液清除治疗,帮助其提高生活质量。

(三)抗生素治疗

支扩目前无有效治愈方法,因此预防和控制感染成为改善患者生活质量的重要手段,使用抗生素的目的也是如此。支扩的肺部微生物情况复杂,Pa作为一种已知的重要的定植菌,是目前定植研究的主要方向之一,并针对有无Pa感染制定不同的抗菌方案,期望实现Pa的清除。Xu和Dai[27]对稳定型非囊性纤维化支气管扩张的吸入抗生素治疗的研究进行荟萃分析,称吸入抗生素可以有效降低痰中细菌负荷,减少支扩急性加重风险,延缓疾病进展,但仍无法解决Pa定植问题,并可能引起Pa的耐药性增加。另一篇荟萃分析纳入了关于妥布霉素治疗的5项研究,分析表明,吸入妥布霉素可能会使痰中的Pa密度降低,但其效果在2周时最好,之后细菌的密度会再次随时间而升高,所以并不能认为妥布霉素与Pa清除有相关性[28]。结合先前多项研究,吸入性抗生素后患者耐受性良好,呼吸道细菌负荷会有所降低,但如何解决Pa定植仍是一大难点,需要更多的研究进行探索。

(四)气道廓清治疗

有效的气道清除是支扩治疗的重要组成部分,Basavaraj等[29]研究表明,患者若曾有过病情急性加重、住院或Pa定植,会更常用气道清除技术,且与未使用气道清除治疗的患者相比,使用气道清除技术的患者在随访过程中肺功能无明显下降,急性加重的概率也相对更低。气道清除疗法已经逐渐被许多呼吸学会推荐,目前已有多种气道清除方案,包括运动、强迫呼气(霍夫咳嗽)、胸部物理疗法(姿势引流,手或机械性胸腔鼓掌)、呼气正压和高频胸腔壁振荡等,用于囊性纤维化支扩的研究都表现出来较好的效果。近年来人们对气道清除技术应用于非囊性纤维化性支扩的研究也逐渐重视了起来,对高频胸壁振荡疗法在成年非囊性纤维化支扩的作用进行了研究,通过对住院次数、抗生素使用率及患者症状主观评价进行衡量,发现进行高频胸壁振荡疗法患者的呼吸系统症状显著减少,病情加重率下降,健康状况大为改善[30]。已有多项支扩患者气道廓清治疗的研究,其结果都指向其对于支扩患者的病情发展的重要性,在临床治疗中临床医师应把握气道清除治疗的适应证,适当应用以期提升患者预后情况。

五、支扩的疾病负担

现有证据表明支扩是不可逆转的,疾病的发生发展都会对患者及家庭带来终身的负担。一项研究针对儿童支扩的费用问题,发现急性加重的住院费用与发病儿童的入院年龄呈负相关,住院时间和累及支扩叶数目的增加会使治疗费用进一步增加,若利用家庭医院服务则会使费用明显降低[31]。同时,住院时间的增长不但会增加患者经济负担,也有可能使疾病负担加重,影响患者生活质量。Alcaraz-Serrano等[32]进行了一项前瞻性观察研究,这项研究将支扩患者的身体活动、久坐与入院联系起来,得到了令人惊喜的阳性结果,在住院期间患者体育运动水平低、久坐时间增加,与未入院患者相比后续的疾病急性加重率与住院风险升高。如果该研究的成果得到后续印证,或许在评价支扩患者严重度时,可将运动情况列入评分中,帮助减轻支扩的疾病负担。

六、我国学者对支扩研究的贡献

2020年支扩研究领域取得了令人振奋的进展,其中国内学者的贡献不可忽视。钟南山院士团队[33-34]在支扩方面发表了文章,研究了空气污染、细菌和病毒等因素对支气管扩张的影响。钟南山团队[35]着重于病毒在支扩患者中的影响探究,进一步研究了埃伯斯坦病毒(EBV)与支气管扩张的严重程度、加重和进展之间的关系,发现EBV DNA 检测患者的支气管扩张加重相隔时间较短,EBV 可能与支扩急性加重有关。而徐金富团队则侧重于细菌对支气管扩张的影响,在对国内外对Pa与支气管扩张的相关研究进行汇总后,Chai和Xu[36]对Pa如何影响支气管扩张进行了讨论,从Pa的毒力、耐药性以及Pa的治疗等方面展开分析,肯定了Pa对支气管扩张发展的影响,指出仍有许多问题亟待解决,如Pa的耐药性及其治疗瓶颈,需要进一步研究验证。Li等[37]通过对128例患者进行回顾性分析,发现BMI、血清白蛋白和前白蛋白与BSI、FACED 以及患者的临床症状呈显着相关性。

我国支扩的研究蒸蒸日上,得益于诸多业内呼吸病专家对支气管扩张的不断探索,国内支扩患者群体庞大,在这样的前提下,国内呼吸学科专家需要共同努力,推动国内支扩的研究进展。

七、总结与展望

支扩作为世界三大常见的慢性气道疾病之一,已经受到国内外呼吸领域学者越来越多的重视与研究,2020年的多项研究聚焦于支扩的发病机制、诊断分型以及治疗等问题,使我们对支扩的基础与临床问题有了更深一步的认识。然而迄今为止,支扩诊治过程中仍然存在很多未解的难题,缺乏有效的治疗手段。相信随着学界对支扩研究的不断深入,一定可以进一步探明支扩发病机制,寻找到更加有效的治疗方法,为支扩患者带来新的希望。

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