“治未病”思想在辅助生殖中的应用

王华伟，唐 莉，杨泽星，王昆华（国家卫生健康委员会毒品依赖和戒治重点实验室，昆明医科大学第一附属医院生殖遗传科，云南 昆明 650032）

近年来，随着社会经济的快速发展，女性生育年龄的后延和二胎政策的开放，女性和男性的生育年龄增加，生育力则呈现显著下降的趋势，不仅女性的卵子数量会随着年龄增加而减少，其质量也呈现下降的趋势，尤其是胚胎染色体异常的概率会随着年龄增大而升高，男性的生育力也出现随着年龄增加而降低的趋势[1]。生活节奏加快、生活压力增加等因素也会引起育龄期男女内分泌紊乱，造成女性月经周期紊乱和排卵异常，甚至不排卵，男性性欲降低及夫妻生活质量下降等，造成不孕不育。辅助生殖技术是采用医疗和生物学辅助手段帮助解决不孕不育夫妇实现妊娠的技术，主要包括人工授精（artificial insemination，AI）和体外受精-胚胎移植（in vitrofertilization and embryo transfer，IVF-ET）及其衍生技术。人类辅助生殖技术的基本内涵主要包含四个环节，即试管前不孕不育病因学筛查、女性促排卵阶段取卵和男性取精、精子和卵子体外受精与培养、胚胎移植和移植后处理。提高试管婴儿技术的临床妊娠率和活产率是目前人类辅助生殖技术的热点和难点。“治未病”思想是中医药巨著《黄帝内经》《神农本草经》《难经》及《伤寒杂病论》等的重要理论精髓，同时也在近千年的临床实践过程中不断发展和延伸，在未病预防、已病防变及病愈防复发等方面帮助解决患者健康和改善患者的预后各方面发挥了重要作用[2]。然而，实践发现，将“治未病”思想有效融入到人类辅助生殖技术领域可以提高患者卵子、精子及胚胎质量，降低试管周期中控制性超促排卵的并发症，有助于实施科学保胎，降低患者的流产率，减少患者焦虑，最终可提高人类辅助生殖技术的临床活产率。

1 人类辅助生殖技术概念的延伸

人类辅助生殖技术是目前解决因女性、男性因素导致卵子和精子无法相遇、受精，影响胚胎着床及顺利发育的重要手段。在这一过程中高质量的卵子、精子，适合胚胎着床的子宫内环境、正常的母胎免疫条件等都是提高试管婴儿成功率的关键。因此，要想获得高质量的胚胎，我们对传统试管婴儿环节则需要进一步的延伸和拓展。首先，高质量的卵子和精子的获得需要进行科学的备孕[3-4]，通过专业科学备孕，患者可以获得高质量的卵子、精子及胚胎，也就是大家常说的“优质种子”，有了“优质种子”试管婴儿的成功率可以提高一个新的水平，高质量的胚胎中染色体异常所占的比例低于质量较差的胚胎，而染色体异常是导致胚胎停止发育的重要因素，这也是为何试管婴儿成功率常规只有45%～50%的重要原因之一。其次，在试管婴儿助孕过程中，很多患者处于精神焦虑状态和身体的亚健康状态，而上述因素都是导致胚胎停止发育的重要原因，而缓解焦虑情绪，可以改善妊娠结局[5]。此外，胚胎移植前重点了解患者母胎免疫，对于异常因素提前进行筛查和针对性处理可以减少非遗传因素导致的胚胎停止发育的可能性，这也是实施科学保胎的前提。因此，基于上述现状，如果要达到提高试管婴儿成功率这一目标，将传统试管婴儿的环节进行拓展和延伸则是临床医生在人类辅助生殖助孕诊断和治疗过程中所必须具备的意识。因此，人类辅助生殖技术的概念从科学备孕和优生优育咨询角度进行前延，而在胚胎移植前进行相关胚胎停止发育因素的筛查和干预，可以有效开展科学保胎，应属于人类辅助生殖技术概念的拓展。

2 “治未病”与科学备孕和优生优育

“未病先防”是“治未病”的重要理念[6]。在辅助生殖过程中高质量的胚胎，即“优质的种子”，是人类辅助生殖技术成功的重要前提之一。根据Gougeon对卵子生长阶段分类提示，卵泡开始生长、选择及成熟的过程大约需要85 d，而精子的发生则是由精原细胞发育到成熟的精子，大概需要64 d[7]，高质量的胚胎需要高质量的卵子和精子，因此，在整个备孕的过程中需要男女双方共同参与，由于卵子和精子从开始生长分化到成熟的过程时间范围约在2～3个月，因此，需要提前3个月进行备孕，才能真正保证有高质量的卵子和精子，并形成高质量的胚胎。在优生和备孕的过程中，患者可以从调整生活方式、运动、饮食及抗氧化等角度来改善体质，以达到改善胚胎质量的目的。不良的生活方式，尤其熬夜是导致卵巢功能下降、卵子和精子质量下降的重要因素，因此在备孕期间需要有健康的生活方式，比如，不要熬夜、戒烟戒酒、不要洗桑拿及泡温泉等；在运动方面可以考虑适度的运动，过量运动反而会降低卵子和精子的质量，常规推荐慢跑、游泳及瑜伽等作为备孕期间的优选运动方式；饮食方面要控制糖类等的摄入，均衡营养；此外，补充微量元素，如叶酸等，可以减少胎儿神经管发育异常的概率；适量的补充抗氧化制剂则可以减少卵子和精子的氧化损伤，改善胚胎质量。然而，对于部分患者前期未进行科学的备孕，在取卵或者胚胎培养后如发现胚胎质量不佳，而质量较差的胚胎容易引起胚胎停止发育，没有较好的解决办法，如果需要改善胚胎质量，则后期需要进行重新备孕、促排卵及取卵。因此，进行科学备孕是“治未病”思想在辅助生殖领域的重要体现之一。不孕不育原因的准确定位是解决不孕不育的关键[8]，在孕前可以通过夫妻双方外周血染色体检查、TORCH等病原微生物感染筛查、男方精液质量检测、女方卵巢功能评估及生殖免疫抗体检测，如存在问题提前采取科学合理的措施进行针对性干预。在备孕和优生优育筛查过程中充分运用“治未病”思想，有助于帮助患者制定个性化的治疗方案，同时也为患者获得高质量的优质胚胎提供保障。

3 “治未病”可以有效预防控制性超促排卵并发症

人类辅助生殖技术实施过程中的手术多数是微创或无创性操作，但在试管婴儿助孕过程中仍然可能存在一定的并发症问题，如常见多囊卵巢综合征患者促排卵后的卵巢过度刺激、取卵术后出血、多胎妊娠及卵巢扭转等[9]，而在治疗和处理的过程中如果能有效运用“治未病”思想，则可以减少，甚至避免上述并发症的发生，即使不能完全避免，也可以提前预防，将其危害程度降到最低。

3.1 卵巢过度刺激综合征

在控制性超促排卵过程中会有多个卵泡同时募集和发育，而在卵泡发育和成熟过程中会出现雌激素水平陡然上升的情况，这会增加毛细血管的通透性，体液和蛋白质外渗到第三间隙，引发过度刺激综合征。可导致腹腔积液、胸腔积液，可伴随有局部或全身水肿，严重者造成心肺功能和肝肾功能受损、电解质紊乱、血栓形成及成人呼吸窘迫综合征等。而窦卵泡数量过多和雌激素水平的增加是可靠的预测因子[10]。针对可能发生卵巢过度刺激综合征的患者，通过运用“治未病”思想，对患者提前预处理可以减少其发生率。另外，提前关注患者的年龄、体重、血清抗缪勒管激素水平及卵巢窦卵泡数目等预测卵巢过度刺激发生的高风险因素，如果存在上述情况，提前进行干预和处理，如在促排卵期间注意充分休息，不存在蛋白过敏的前提下，高蛋白饮食、减少盐分的摄入等可以预防其发生；也可以用药如二甲双胍、溴隐亭等提前干预；在促排卵阶段到正规医院就诊，按照指征合理用药，不乱用、滥用促排卵药；不可一味追求最大程度地获得卵子，其实适量高质量的卵子进行试管助孕的成功率也是有保障的。另外，对于高风险患者不推荐在取卵的新鲜周期移植，可以考虑全部胚胎冷冻，在后续的人工周期或者自然周期进行移植，减少卵巢过度刺激发生的可能性。如果确实存在卵巢过度刺激的发生，建议及时针对性处理，将风险和危害控制到最低。

3.2 取卵术后出血

取卵是通过卵巢穿刺进行卵泡液和卵子的抽吸，这一过程属于微创手术，但是作为有创性操作，也会有出血和感染的风险，尤其是患者卵泡数量较多更是增加出血和感染的风险[11]。而患者凝血异常、解剖位置异常及医生操作熟练程度不够是造成取卵后盆腔和阴道出血的主要原因。因此，基于“治未病”思想进行提前预防是关键。首先，选择经过专业培训，且技术过硬的医生进行卵巢穿刺取卵很重要，且穿刺医生务必掌握熟练的超声诊断技术，以便应对卵巢位置异常的情况，高风险患者可以考虑用较细的穿刺针处理。其次，患者在取卵前务必进行凝血因素的排查，对于处在异常风险，或有出血史患者，在取卵前需提前进行预处理，预防感染等，减少取卵后出血发生的概率。

3.3 多胎妊娠

人类辅助生殖技术的最终目标是帮助解决不孕不育患者的无法自然生育的问题，而不是一次性实现多胎受孕[12]。然而，在试管诊治过程中，多数生殖中心为提高试管婴儿的成功率，一次移植两个、甚至三个胚胎，这会大大增加多胎妊娠的概率。多胎妊娠会增加孕产妇贫血、妊娠期高血压、羊膜早破、胎盘早剥、宫缩乏力、产后出血、胎儿早产、胎儿生长受限、双胎输血综合征及胎儿畸形的概率，增加母婴风险。为避免上述并发症，建议有条件的患者可进行囊胚培养，并进行单囊胚移植。此外，在移植前，也要考虑女方的年龄、身高、体重、是否疤痕子宫及是否有基础性疾病等情况，如果高风险建议进行单胚胎移植。如果存在双胎妊娠的情况，建议在孕早期、中期及孕晚期选择合适的时间进行减胎处理。

3.4 卵巢扭转

辅助生殖促排卵治疗过程中卵巢扭转发生率不高，但是，一旦发生则危害巨大。卵巢扭转多是因输卵管或其系膜过长等先天异常情况导致，加之促排卵后卵泡数量较多，卵巢体积明显增大，而体位改变和剧烈运动是导致卵巢扭转的重要外因。对于卵巢扭转而言，预防至关重要。一般情况下，要对患者提前进行促排卵前的宣教，促排卵前应避免参加重体力劳动，避免夫妻生活，体位改变需谨慎等。患者在促排卵后如出现剧烈腹痛则需警惕卵巢扭转可能，需及时就诊，如有问题则需针对性处理。

4 “治未病”在人类辅助生殖技术后保胎中的应用

“治未病”思想在人类辅助生殖技术后保胎应用效果尤为明显。目前由于生育年龄的后延，造成夫妻双方生育期年龄偏高，随之而来的是胚胎染色体异常概率增加、男性精子碎片率过高、女方免疫、凝血、代谢异常、宫腔粘连、息肉等一系列问题，上述情况均可导致胚胎停止发育[13]。因此，提前明确导致胚胎停止发育的原因，并提前采用不同的措施进行干预是实现科学保胎的前提。

4.1 孕早期常规保胎

4.1.1 黄体支持促排卵药物的使用，引起雌二醇和孕酮明显高于自然周期，而雌二醇和孕酮水平的升高会导致患者下丘脑-垂体轴产生负反馈，抑制黄体生成素的分泌，最终导致黄体不足，因此，控制性促排卵治疗的患者，如多囊卵巢综合征患者、排卵障碍患者等多合并黄体功能不全，试管婴儿胚胎移植后需要进行黄体支持。此外，为减少宫缩，改善子宫内环境，对于辅助生殖移植患者多采用黄体支持治疗以增加妊娠概率。因此，对辅助生殖助孕的患者在新鲜胚胎移植周期建议提前采用黄体支持，以提高试管成功率。

4.1.2 早期血清激素水平测定，及时开展必要的保胎基于孕早期的激素水平可预测胚胎的发育情况。基于“治未病”思想，对于存在发育较差的胚胎，除难免性的胚胎停止发育外，部分情况可以根据患者的免疫、代谢及凝血情况针对性用药，改善胚胎着床和发育。孕早期的血清孕酮（P）和β-hCG是维持胚胎着床和发育的重要激素，孕酮可抑制子宫平滑肌收缩，降低子宫平滑肌肌张力，因此，孕早期的孕酮要维持到一定的水平；而血β-hCG是诊断早期妊娠最常用的方法，可以一定程度上反映胚胎的发育情况。在受精卵植入1周内，血清β-hCG水平会呈现增加的趋势，尤其是孕早期的血β-hCG水平在6 000 IU/L的范围内时如增长达60%以上提示胚胎发育较好，如果血β-hCG水平翻倍较差，提示胚胎可能发育异常，需要根据患者的免疫、代谢及凝血等指标进行调整用药，改善胚胎发育。此外，早期孕酮和β-hCG水平可以帮助提前诊断宫外孕发生概率，如果β-hCG水平翻倍不好，且孕酮水平较低，要慎重保胎，并在孕早期进行超声诊断，及时排除宫外孕。

4.2 重视复发流产者的保胎

科学保胎中涉及的因素较多，主要包括遗传因素、内分泌、生殖解剖、感染、自身免疫及环境因素等[13]，其中任何的异常均会导致胚胎停止发育，而科学保胎则需要提前了解可能导致胚胎停止发育的因素，明确病因后可以提前针对性干预。

4.2.1 遗传问题夫妻双方染色体异常，是导致反复种植失败的原因之一。对于复发流产的患者，临床诊治过程中要时刻谨记“治未病”思想，提前进行患者染色体因素的排查，并做好专业的遗传咨询，而非将遗传筛查作为最后的排查指标。遗传因素和其他凝血、免疫、代谢异常及解剖异常等因素为平行关系，而非递进关系，因此需要同时筛查。虽然，染色体异常仅占复发流产患者的5%左右，但对于患者家庭而言，一旦发生上述遗传问题，则是100%的发生率。如存在染色体的异常问题，可以提前进行遗传咨询，根据患者的遗传问题选择第三代试管婴儿助孕技术，或者受孕后进行产前筛查和产前诊断等来避免胚胎染色体异常导致出生缺陷的发生。对于受单基因遗传病困扰的患者，可以根据患者遗传基因的携带情况进行遗传咨询，并选择合适的助孕方式，以避免出生缺陷的发生。

4.2.2 子宫内环境问题子宫内膜好坏，包括子宫内膜薄和厚的问题、宫腔粘连、有无结核、子宫内膜息肉及肌瘤等问题[14]，上述因素都是导致胚胎停止发育的子宫因素，如果存在上述问题，建议提前进行针对性地手术处理和药物治疗来改善子宫内环境；对于存在子宫内膜炎的患者，炎症可能会导致内膜基底层被破坏，影响胚胎着床，可以通过病理检查确定炎性反应的情况，针对性地进行抗感染治疗；对于因雌激素水平低等导致的内膜较薄的问题，可以通过雌激素口服、阴道塞药、或者皮肤涂抹等给药促进内膜生长；通过激素治疗并配合抗凝治疗来改善内膜血流供应；此外，采用祖国医学治疗、药物宫腔灌注，也可以采用干细胞治疗等来修复子宫内膜，促进内膜的生长，改善容受性，为胚胎的着床发育提供合适的“土壤”，提高妊娠率。

4.2.3 免疫问题自身免疫异常也是造成胚胎停止发育的重要原因[15]，且患者多数无明显的临床表现。常见的有自身免疫型复发流产和同种免疫型复发流产，提前进行相关病因学筛查，如果存在免疫问题，可以采用针对性的用药方案进行提前干预和处理，减少免疫因素导致的胚胎停止发育。

4.2.4 血栓前状态高凝状态不利于胚胎的发育，是导致胚胎停止发育的重要因素[16]。对于存在血栓前状态的患者，在进行人类辅助生殖助孕过程中，需要尽早地排查其血栓前状态的病因，无论是先天性的还是后期获得性的血栓前状态，均需要对症处理。血栓前状态可减少局部微血栓等，造成胎盘组织的血液供应下降和胎盘梗死、增加胚胎和胎儿的缺血缺氧等问题，进而因胎儿发育不良造成胚胎停止发育。

4.2.5 其他问题如果患者存在甲状腺功能异常、糖代谢异常、支原体及衣原体等病因微生物感染也会造成胚儿畸形的发生，需要提前进行病因学筛查和干预，减少胚胎停止发育及畸形儿的发生率。

5 结语

辅助生殖技术涉及多学科交叉，且影响辅助生殖技术患者受孕率的因素繁多，而在人类辅助生殖技术过程中，充分将“治未病”思想用于辅助生殖的优生筛查、科学备孕、辅助生殖并发症的处理、及时进行血液激素水平检测验孕及科学保胎等各个环节，可减轻患者精神负担，提高试管婴儿的成功率，同时减轻患者经济负担，可在辅助生殖中心进行推广应用，具有重要的临床价值和社会学意义。