奥马珠单抗与脱敏治疗联用能否提高脱敏疗效与安全性？

陈浩

至1967年IgE被发现，过敏性疾病的发病机制骤然清晰，主要为IgE与效应细胞(肥大细胞和嗜碱性粒细胞)表面的高亲和力受体结合，使效应细胞释放一系列炎性介质，从而导致过敏反应的发生。因而，阻断炎性介质的产生或者阻断IgE与效应细胞结合成为治疗过敏性疾病的关键靶点。

奥马珠单抗是一种重组DNA衍生人源型IgG1κ 单克隆抗体，能够选择性结合游离型IgE，2003年，奥马珠单抗批准用于儿童及青少年严重过敏性哮喘，近期又被批准治疗12岁以上的慢性自发性荨麻疹患者以及6岁以下的哮喘患者。事实上，在过去10年，奥马珠单抗作为非标准化或辅助治疗已用于大多数过敏性疾病，包括过敏性鼻炎、食物过敏、特应性皮炎、嗜酸性粒细胞性胃肠炎、严重过敏反应、肥大细胞增多症以及变应性支气管肺曲霉病。

奥马珠单抗通过与游离型IgE的C3区域特异性结合，形成以异三聚体为主的复合物，这种复合物的形成使得血液中游离型IgE迅速减少，从而阻断IgE与效应细胞结合，减少接触过敏原后炎症介质的释放。然而，奥马珠单抗只结合游离型IgE，并不能交联已与效应细胞上高亲和力受体结合的IgE，因而，奥马珠单抗并不能彻底阻断过敏反应的发生。

此外，对于哮喘患者来说， 奥马珠单抗注射剂量和频率依据体重和血液总IgE水平决定，对于6～12岁的哮喘儿童，建议总IgE水平大于30 IU/mL小于1300 IU/mL，体重小于150 kg；而对于大于12岁的哮喘患者，总IgE水平大于30 IU/mL小于700 IU/mL，体重小于150 kg。根据中国奥马珠单抗治疗哮喘专家共识[1]，总IgE的标准定为大于30 IU/mL小于1 500 IU/mL。而慢性自发性荨麻疹的推荐剂量并不依据总IgE以及体重水平，一般推荐150 mg或300 mg，每4周一次。

简单介绍了奥马珠单抗，再看看特异性免疫治疗。特异性免疫治疗也称为脱敏治疗，是通过皮下注射或舌下给予逐渐递增的纯化的过敏原浓度和剂量，诱导机体产生免疫耐受，使机体再接触过敏原时症状减轻或消失的一种方法，是目前唯一针对过敏性疾病病因的治疗，能够在治疗过程中甚至治疗结束后，使过敏性疾病患者达到长期获益。过去的100多年来，大量临床研究已证实脱敏治疗在过敏性鼻炎、过敏性哮喘、昆虫毒液过敏中的疗效，但由于治疗时间长，一般3～5年，患者的依从性差；经过短期回访，脱敏治疗时患者仍有0.1%的概率发生全身不良反应，而对于集群或快速脱敏治疗，全身不良反应发生率则明显增加。因而，患者依从性以及可能出现的不良反应是临床医生必须考虑的重要问题，如何在达到脱敏或减敏目的的同时，缩短治疗时间，降低发生不良反应的风险？假如将奥马珠单抗与脱敏治疗联合使用，能否提高脱敏治疗的疗效，保障安全性，甚至缩短脱敏治疗的时间呢？

2002年，德国弗莱堡大学儿童医院Kuehr等[2]发表在JACI的一项随机双盲安慰剂对照多中心研究，这是关于奥马珠单抗联合脱敏治疗的首次报道，研究纳入221例桦树和杂草花粉过敏的季节性过敏性鼻炎患者，随机分为4组(桦树花粉脱敏治疗组+安慰剂；桦树花粉脱敏治疗组+奥马珠单抗；杂草花粉脱敏治疗组+安慰剂；杂草花粉脱敏治疗组+奥马珠单抗)，经过24周的治疗，结果显示，相对于脱敏治疗+安慰剂组，加用奥马珠单抗组的日常症状严重程度评分明显下降，而且，相较于加用安慰剂组，加用奥马珠单抗组出现注射部位红斑、水肿等不良反应明显减少。

2009年，德国弗莱堡大学的Kopp等[3]发表在CEA的一项随机双盲安慰剂对照多中心研究，针对青少年和成人季节性草花粉所致的过敏性结膜炎和哮喘患者，利用奥马珠单抗联合脱敏治疗，140例患者在进行脱敏治疗之前开始奥马珠单抗或者安慰剂治疗2周，脱敏治疗采用快速冲击疗法，脱敏治疗后，奥马珠单抗与安慰剂继续治疗18周，结果显示，加用奥马珠单抗后患者结膜炎和哮喘的症状均得到良好控制，然而在停用奥马珠单抗和安慰剂后的2年治疗中，两组在平均日常症状评分、哮喘控制以及症状相关的生活质量的评分方面并无明显差异，提示加用奥马珠单抗组在停药后并未获得优于单一脱敏治疗的长期疗效。

2006年，美国克莱顿大学医学院Casale等[4]一项发表在JACI上的研究，纳入159例豚草所致成人过敏性鼻炎患者，进行快速脱敏治疗，在进行脱敏治疗前，预先使用奥马珠单抗或安慰剂治疗9周，然后开始接受12周的快速脱敏治疗，结果显示，相对于快速脱敏治疗联合安慰剂组，加用奥马珠单抗组过敏严重程度评分与不良反应发生率更低，且发生严重不良反应的风险降低5倍。

2010年，诺华公司Massanari等[5]一项发表在JACI上的研究，纳入248例尘螨、猫毛、狗毛过敏的成人哮喘患者，患者经过规范化的吸入激素治疗，症状并未达到良好控制，患者接受奥马珠单抗或安慰剂治疗16周，随后开始4周的集群脱敏治疗，达到维持期后每周一次再连续治疗7周。结果显示，联合使用奥马珠单抗可使更多的患者达到脱敏治疗的目标维持剂量，患者均能很好耐受，相对于安慰剂组，联用奥马珠单抗后全身过敏反应发生率显著降低、哮喘症状评分改善，每日β受体激动剂的使用量减少，发生呼吸道不良反应的风险下降。

在所有致死性的严重过敏反应中，昆虫毒液过敏约占20%，对于昆虫毒液所致的严重过敏反应且昆虫毒液特异性IgE阳性的患者，昆虫毒液脱敏治疗效果显著，但治疗过程中，全身不良反应的发生率高[6]，因而迫切需要一种方法保证脱敏治疗的效果，同时降低全身不良反应的风险。尽管目前尚无随机对照研究评估奥马珠单抗联合昆虫毒液脱敏治疗的疗效与安全性，但少数病例报道仍显示，对于高风险人群，在脱敏治疗前预先使用奥马珠单抗或在脱敏治疗过程中持续联用奥马珠单抗可降低全身反应的风险，但昆虫毒液脱敏治疗的疗效并无明显提高。

因而，奥马珠单抗可以作为过敏性鼻炎、哮喘、昆虫毒液过敏患者进行脱敏治疗时的一种辅助疗法，它能够减少脱敏治疗时达到维持剂量的时间，降低不良反应，在过去15年，奥马珠单抗联合脱敏治疗的临床研究均获得让人欣喜的结果。 但在脱敏治疗时，奥马珠单抗使用的最佳剂量和持续时间目前没有具体的标准。大部分研究确定奥马珠单抗的剂量按照其治疗难治性哮喘的标准，即根据体重和总IgE确定，但这种方法是否适合于过敏性鼻炎、昆虫毒液过敏患者，目前仍未确定。至于持续时间，多数研究采用预先给药的方式，即在脱敏治疗前使用奥马珠单抗数周至数月，还有部分研究采用联合用药的方式，即奥马珠单抗与脱敏治疗同时使用，直至脱敏治疗的维持期，不管采用哪一种方式，考虑到奥马珠单抗价格昂贵，因而需使成本效益比最小化。

总的来说，奥马珠单抗与脱敏治疗联用可以提高脱敏治疗的安全性，但并未增加脱敏治疗的远期疗效，对于曾发生过严重过敏反应的过敏性鼻炎、支气管哮喘或昆虫毒液过敏的患者，或者希望通过集群或快速脱敏治疗缩短治疗时间的患者，可以加用奥马珠单抗保驾护航，但奥马珠单抗使用的最佳剂量、持续时间以及在能否脱敏治疗的远期疗效中更多获益，则需要更大规模的随机、安慰剂对照临床研究。