维生素D缺乏与相关临床疾病的研究进展

潘 靓，熊美英，匡永勤，刘安璇

维生素D作为一种脂溶性维生素，其主要功能是促进小肠粘膜细胞对钙和磷的吸收，促进皮肤细胞生长、分化及调节免疫功能。目前认为，为了最大程度地保证肌肉骨骼健康，血清25-羟基维生素D 的血液水平至少要在30 ng∕mL 才能认为是具有足够的维生素D[1]。本文就维生素缺乏（vitamin D deficiency,VDD）与临床相关疾病的最新研究进展进行综述。

1 维生素D缺乏与自闭症

自闭症又称孤独症谱系障碍(autism spectrum dis⁃orders,ASD)，是一种神经发育障碍的社会心理疾病，病因多样，其特征主要是语言和社交技能的缺陷以及刻板的行为动作[2]。临床研究[3]发现在ASD 和认知障碍儿童血清中维生素D 均处在较低水平。妊娠期维生素D缺乏与罹患ASD和认知功能障碍密切相关，孕妇在妊娠第一个月摄入维生素D 可以减少高危家庭中患有自闭症患儿的兄弟姐妹的自闭症复发[4]。上述证据均提示，维生素D 的缺乏与ASD 有关，但是其中的相关机制研究甚少。研究者[5]发现发育期维生素D缺乏的小鼠与野生鼠相比较，其学习记忆能力出现障碍，侧脑室体积缩小。产前维生素D 缺乏症还可导致包括氧化磷酸化、氧化还原平衡在内的多种生物途径的严重失调，以及影响细胞骨架维持、基因转录、翻译后修饰以及突触可塑性和神经传递等功能[6]。有部分学者[5]认为促炎症细胞因子的增加是一种可能的解释。

2 维生素D缺乏与系统性红斑狼疮

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus,SLE）是一种系统性自身免疫性疾病，可导致机体出现慢性炎症和组织或器官的损伤。VDD 被认为可能是SLE发生或加重的重要因素之一[7]。有报道[8,9]称无论在活动期还是非活动期，血清维生素D水平与SLE疾病活动度负相关。此外，维生素D和钙剂的补充可明显改善系统性红斑狼疮患者的骨密度，但不能改变SLE免疫标志物的表达水平[10]。维生素D缺乏可能触发了SLE 的炎症过程，有助于抗核酸抗原抗体的产生，并与血清IL-23和IL-17的高水平有关[11]，因此，研究者提出维生素D 缺乏导致SLE 患者炎症因子释放。另一项基础研究[12]提示维生素D及其相关受体在类风湿关节炎和SLE 中通过抑制PKCδ∕ERK 信号通路，从而促进CD11a、CD70 和CD40L 的DNA 甲基化，进一步抑制CD4+T 细胞的活化，最终抑制其免疫反应，间接的提示维生素D缺乏会增加或介导免疫炎症反应。

3 维生素D缺乏与哮喘

哮喘是以呼吸道慢性炎症为主要特征的异质性疾病。研究[13]表明维生素D 和呼吸道感染的关系密切，普遍缺乏维生素D是导致哮喘发病率上升的一个重要因素。最近的一项研究[14]表明，维生素D 缺乏的儿童发生哮喘恶化的可能性是维生素D充足儿童的5倍余。此外在孕期子宫内维生素D 水平低下与后代患哮喘的风险有关[15]。

空气污染可导致以TH2∕TH17 细胞升高为特征的严重变异性哮喘[14]，此类哮喘对激素治疗具有难治性的特点，这主要是由于TH17 细胞相关因子IL-17A 和IL-22在哮喘的病理发生中发挥着激素抵抗的作用[14]，临床证据[16]表明从激素难治性哮喘患者中分离的TH17 细胞经维生素D 治疗干预后，IL-17A 水平显著下调，致使类固醇发挥其作用，该实验[16]表明维生素D 在哮喘患者中可能具有类固醇增强效应。而在动物实验中发现HMGB1∕TLR4∕NF-κB 信号通路在哮喘发病中起重要作用,适量维生素D 可通过对这一信号通路调控影响着哮喘的进展[17]。

4 维生素D缺乏与生育能力

维生素D 缺乏与生育能力有关。研究者发现维生素D 水平的高低与妊娠期出现高血压和子痫前期风险之间有一定相关性。维生素D 在男性生殖系统中具有重要作用。一项对不育患者的研究[18]发现，与正常组相比其血清睾丸激素水平上无显著差异，但不育组有86%的患者维生素D 缺乏。而对性功能减退的男性患者，进行正规治疗并且好转后，其睾丸内维生素D 水平有改变。维生素D 缺乏症对小鼠睾丸发育和精子发生有影响，在VDD 饮食喂养的小鼠中，睾丸重量和精子质量降低，睾丸生殖细胞增殖受到抑制，成熟生精管的百分比降低，此外，在VDD饮食喂养的小鼠中睾丸激素合成酶下调，更重要的是，当雄性和雌性都饲喂VDD 饮食时，生育指数降低，活胎儿减少，这些结果提供了维生素D缺乏会损害睾丸发育和生精的证据[19]。此外，在临床研究[20]中，血清内25-羟基维生素D 浓度低于临床定义的缺乏性水平(20 ng∕mL)的女性，其生育能力有下降，25-羟基维生素D 浓度处在高水平(＞50 ng∕mL)对生殖可能有益处。然而维生素D是通过何种分子机制影响生育能力，这有待进一步的研究论证。

5 维生素D缺乏与糖尿病

维生素D可以通过调节脂肪细胞的生成和分化，从而促进胰腺β细胞的形成，改善肌细胞的胰岛素抵抗[21]，维生素D 缺乏可能是2 型糖尿病患者发生心血管疾病和肾病的危险因素[22]。此外，有研究[21]显示维生素D 在2 型糖尿病的发生发展中发挥着重要作用，维生素D的水平高低与人群中患2型糖尿病的风险概率呈负相关。然而，与之矛盾的是最近一项研究[22]发现每天补充维生素D3并不能有效的降低患糖尿病的风险，但是罹患2型糖尿病合并慢性肾病的患者发生严重维生素D 缺乏概率极高。动物实验[23]表明，维生素D缺乏与胰岛素合成、分泌受损有关。这一结果提示，维生素D 缺乏可能是糖尿病发生的重要环境因素。所以对于早期诊断的糖尿病患者应适当的进行维生素D预防性治疗。

6 维生素D缺乏与遗传

研究[24]发现部分基因变异可以导致血循环内维生素D水平的改变，某些有害等位基因的存在使维生素D 缺乏的风险增加了一倍多。DHCR7∕NADSYN1是一个与维生素D 生物状态有关的的基因位点，DHCR7 主要编码7-脱氢胆固醇还原酶，该酶是参与胆固醇生物合成的酶类之一，同时通过去除维生素D3合成途径中的底物，以调节胆固醇和维生素D3的生物代谢，DHCR7 突变可以导致Smith-Lemli-Opitz 综合征，该综合征的特点是7-脱氢胆固醇还原酶活性降低、7-脱氢胆固醇还原酶积累、低胆固醇、先天畸形等[25]。但是高浓度的7-脱氢胆固醇还原酶可预防维生素D缺乏引起的佝偻病和骨软化症[26]。最近一项临床研究[27]发现，CYP2R1 的等位基因变异可影响血循环内25-羟维生素D水平，血清中25-羟维生素D的浓度反映了维生素D 的状态。GC 基因编码维生素D 结合蛋白，该蛋白主要在肝脏中合成并结合运输维生素D 及其代谢产物(包括25-羟基维生素D 和1,25-二羟基维生素D)[28]。最近一项报道[29]表明，一名患有强直性脊柱炎的58 岁妇女，被发现有明显的严重的维生素D 缺乏症，对补充维生素D 没有反应，液相色谱-串联质谱分析显示循环中的维生素D 结合蛋白缺失，染色体微阵列证实编码该蛋白的异性GC基因纯合缺失。

综上所述，维生素D 缺乏除引起骨系统疾病外，与自闭症、SLE、哮喘、生育能力和某些遗传病的发生及糖尿病的并发症有一定的相关性。提高维生素D缺乏与临床相关疾病的认识是十分必要的。