不限钠与限钠治疗对肝硬化腹水合并低钠血症患者疗效的Meta分析*

吴 杰 李京涛 刘永刚 王国泰 魏海梁 闫曙光 常占杰

1.陕西中医药大学第一临床医学院 (陕西 咸阳， 712046) 2.陕西中医药大学附属医院

肝硬化腹水合并低钠血症是临床上常见的电解质紊乱，其常会进展为肝性脑病、肝肾综合征、消化道出血，严重影响患者预后，威胁患者的生命健康。以往认为限钠、排钠、利尿等治疗方法能有效缓解肝硬化腹水，然而在使用过程中没有取得理想效果，甚至会加重低钠血症[1]。目前肝硬化腹水治疗是限钠还是补钠仍存在争议。本研究通过Meta分析，对不限钠与限钠治疗肝硬化腹水合并低钠血症患者的疗效进行客观评价，从而为临床治疗方式的选择提供依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索方法 检索2000-2019年Cochrane Library、PubMed、Embase、知网、万方、维普、中国生物医学文献数据库、中华医学会数字化期刊库等中英文数据库，中文检索词为“不限钠、限钠、肝硬化腹水、低钠血症、肝性脑病”；英文检索词为“Unlimited sodium、Sodium restriction、Cirrhosis ascites、Hyponatremia”。

1.2 文献纳入及排除标准

1.2.1 文献纳入标准 文献研究类型：对比不限钠与限钠治疗肝硬化腹水合并低钠血症患者疗效的随机对照试验。所有患者均符合2000年肝硬化腹水标准，低钠血症为血清钠<135 mmol/L。两组患者性别、年龄等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。两组患者在入院之后均接受保肝利尿等控制原发病的基础治疗，根据患者疾病情况补充血清蛋白或者是新鲜冰冻血浆防范腹膜炎等严重并发症。试验组患者给予正常含钠饮食，血清钠≤120 mmol/L者给予3%氯化钠溶液静脉滴注治疗3～7 d, 血清120～130 mmol/L者给予口服氯化钠溶液2次/d。对照组患者接受限钠治疗，每天限钠饮食，同时限制水的摄入量。

1.2.2 文献排除标准 ①非临床随机对照试验；②试验设计存在诊断标准及评价指标不统一，样本资料有误；③不能提供统计学内容的研究。

1.3 资料提取及质量控制 检索到的文献首先排除重复文献，之后依据文献的标题及摘要内容，排除不符合纳入标准的研究后，由2名评价者独立纳入研究，提取资料，并交叉核对，若有争议，则交由第3名评价者评价并共同讨论该文献的纳入研究与否。纳入文献内容的质量评价由2名评价者依据Cochrane系统评价手册5.02版的文献治疗评价方法进行评价：①随机方法是否正确；②是否做到分配隐藏；③是否采用盲法；④有无失访和退出。

1.4 统计学方法 用RevMan 5.3软件对纳入的文献数据进行Meta分析。首先用P值及I2统计量评估纳入研究的异质性。P≥0.1且I2≤50%时认为无异质性，采用固定效应模型；P<0.1、I2>50%时认为存在异质性，采用随机效应模型分析，并进行敏感性分析，判断结果稳定性。非连续性变量的结果以相对危险度(RR)为效应指标，区间估计采用95%可信区间。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选结果 检索后共获得173篇相关文献，最终符合纳入标准的文献共10篇，共952例患者，其中不限钠组455例，限钠组497例。基本信息见表1。

表1 纳入文献的一般情况

2.2 Meta分析

2.2.1 临床总有效性分析 4项RCT(342例患者)提供了2组患者的临床疗效显效率情况，纳入研究为同质性(P=0.98，I2=0)，临床疗效合并效应量[RR=1.29，95%CI(1.16，1.43)，P<0.000 01]，均采用固定效应模型进行Meta分析，显示不限钠总有效率优于限钠组，差异有统计学意义(图1)。

图1 不限钠组与限钠组治疗后总有效性情况的Meta分析

2.2.2 腹水好转率分析 6项RCT(604例患者)提供了2组患者的腹水好转情况，χ2检验提示异质性较大(P=0.000 7，I2=77%)，故采用随机效应模型进行Meta分析，临床疗效合并效应量[RR=2.37，95%CI(1.61，3.48)，P<0.000 1]，显示不限钠腹水好转率优于限钠组，差异有统计学意义(图2) 。

由图2知，腹水好转率森林图中异质性较大(P=0.0007，I2=77%)，在Revman 5.3软件中剔除毕炳炎的研究后，异质性明显减小(P=0.66,I2=0%)，未找到产生研究明显异质性原因。其余比较项目依次剔除文献后动态观察结论未发生变化，提示结果稳健。见图3。

图3 剔除后不限钠组与限钠组治疗后腹水好转率情况的Meta分析

2.2.3 肝性脑病发生率分析 8项RCT(752例患者)提供了2组患者的肝性脑病诱发情况。χ2检验提示异质性较大(P=0.005，I2=66%)，故采用随机效应模型分析。结果显示不限钠组肝性脑病发生率与限钠组比较，差异有统计学意义[RR=0.33，95%CI：(0.17,0.62)，P=0.000 7]。见图4。

图4 不限钠组与限钠组治疗后肝性脑病诱发情况的Meta分析

结局指标：①临床有效率；②腹水好转率；③肝性脑病发生率；④肝肾综合征发生率；⑤消化道出血发生率；⑥住院病死率

肝性脑病诱发情况森林图中异质性较大(P=0.005，I2=66%)，在Revman 5.3软件中剔除刘建军的研究后，异质性明显减小(P=0.16,I2=35%)，未找到产生研究明显异质性原因；其余比较项目依次剔除文献后动态观察结论未发生变化，提示结果稳健，见图5。

图5 剔除后不限钠组与限钠组治疗后肝性脑病诱发情况的Meta分析

2.2.4 肝肾综合征发生率分析 7项RCT(504例患者)提供了2组患者的肝肾综合征诱发情况。异质性检验：P=0.12，I2=42%，采用固定效应模型分析。结果显示不限钠组肝肾综合征发生率与限钠组比较，差异有统计学意义[RR=0.39，95%CI:(0.26,0.59)P<0.000 01]，见图6。

图6 不限钠组与限钠组治疗后肝肾综合征诱发情况的Meta分析

2.2.5 消化道出血发生率分析 4项RCT(342例患者)提供了2组患者的消化道出血情况。异质性检验：P=0.81，I2=0%，采用固定效应模型分析。结果显示不限钠组消化道出血发生率与限钠组比较，差异有统计学意义[RR=0.52，95%CI：(0.37,0.73)，P=0.000 1]。见图7。

图7 不限钠组与限钠组治疗后消化道出血诱发情况的Meta分析

2.2.6 住院病死率分析 4项RCT(271例患者)提供了2组患者的住院病死率情况。异质性检验：P=0.25，I2=26%，采用固定效应模型分析。结果显示不限钠组住院病死率发生率与限钠组比较，差异有统计学意义[RR=0.38，95%CI：(0.28,0.53)，P<0.000 01]，见图8。

图8 不限钠组与限钠组治疗后住院病死率情况的Meta分析

3 讨论

肝硬化腹水合并低钠血症是临床上常见的电解质紊乱，发生率51.6%～77.1%，出现低钠血症可能有以下几个原因[12-15]：①摄入不足：患者食欲下降，进食量减少，消化吸收障碍，同时以往治疗理念认为钠水潴留是形成腹水的主要原因，故对患者进行严格的限钠和限水治疗；②排泄过多：肝硬化腹水患者长期使用利尿剂以及放腹水治疗使钠排泄增加，同时呕吐、腹泻、上消化道出血也使得钠大量丢失；③分布异常：一方面钠离子分布异常，肝硬化腹水患者肝功能减退至体内高能磷酸键减少，钠泵衰竭，使细胞内钠离子不能正常分布到细胞外，从而使细胞外钠离子减少，另一方面血容量分布异常，肝硬化时，外周阻力降低，机体呈高血流动力学循环状态，血管扩张使大量血液异常分布于血管内，致有效循环血容量下降，既可刺激交感神经启动RAAS系统加强水-钠重吸收能力，又可使肾小球滤过率下降，造成患者的尿量减少，从而引起稀释性低钠；④内分泌紊乱：肝功能障碍减少了对雌激素、抗利尿激素、醛固酮等灭活，导致肾小管重吸收过多的水，为稀释性低钠血症创造条件；⑤渗透压下降：肝脏合成功能障碍导致低蛋白血症，胶体渗透压下降，造成大量的组织液向外渗出，从而发生低钠血症；⑥晚期心钠素浓度高于醛同酮水平，使排钠增加。研究表明利尿剂以血浆内钠离子为靶离子，钠离子缺乏会导致利尿剂的作用减弱，从而影响腹水治疗效果和临床病情进展。本Meta分析结果显示，与限钠组相比，不限钠治疗可提高患者临床有效率、腹水好转率，显著降低肝性脑病、肝肾综合征、消化道出血、住院病死率，说明不限钠疗法相对于限钠治疗能有效预防患者发生低钠血症，增强对腹水的疗效，从而降低相关并发症的发生率。

本系统评价中纳入10篇文献均为小样本的RCT，采用Cochrane协作网推荐的方法，排除所有可能影响结果的因素，制订了研究纳入及排除标准、评价指标、检索策略及数据库、文献评价标准及统计学方法等，因此分析结果客观、真实。但本研究仅针对肝硬化腹水合并低钠血症患者，旨在减少不同严重程度的异质性，未对低钠血症轻、中、重做评估，因此存在一定的局限性。此次系统评价进行中英文数据库检索及筛选后发现无符合标准的英文文献纳入，且纳入符合标准的中文文献仅10篇，因此未做偏倚风险评估。