肝硬化门静脉高压症的药物治疗*

郭亚楠 吕 靖 刘成海,,3

1.上海中医药大学附属曙光医院肝病研究所 (上海， 201203) 2.上海中医药大学附属曙光医院肝二科 3.上海市中医临床重点实验室

门静脉由肠系膜上静脉和脾静脉汇合而成，是肝脏血液供应的主要来源。同动脉血管一样，门静脉亦存在一定压力，以保证血液正常流动。门静脉压力通常用肝静脉压力梯度(HVPG)表示，即肝静脉楔入压和肝静脉游离压之间的差值。生理情况下，HVPG为3～5 mmHg，当HVPG升高到5～10 mmHg，多不引起明显临床表现，若持续升高当，HVPG≥10 mmHg时，则可出现临床症状，称为临床显著性门静脉高压症[1]。约80%的门静脉高压症由肝硬化引起，此外尚有非肝硬化门静脉高压症，包括如门静脉血栓形成与门静脉血流增多等肝前性原因，或右心衰竭、缩窄性心包炎及布加综合征等致肝静脉流出道受阻的肝后性原因。

门静脉高压(HVPG ≥10 mmHg)是代偿期肝硬化发生失代偿的独立危险因素[2]。随着门静脉压力升高，肝硬化患者可出现腹水、脾肿大、食管胃底静脉曲张破裂出血等所谓的“门静脉高压症”，以及肝性脑病、肝肾综合征、自发性腹膜炎等并发症，严重威胁患者生命健康。因此，积极防治门静脉高压症，对于肝硬化的治疗具有重要意义。

门静脉高压症的治疗方法有外科手术(断/分流术+脾切)、内镜下干预(如套扎、硬化剂、组织胶注射)、血管介入(TIPS)、药物治疗等多种方法。这些方法各有其优点与局限性，如外科手术可有效降低门静脉压力，但创伤明显，缺乏一级预防价值；内镜下干预可有效控制出血、使静脉曲张减轻或消失，但有食管狭窄、易位栓塞等风险；TIPS术降压迅速，但易发生肝性脑病等。药物治疗可降低门静脉压力，起到止血、改善肾功能等作用，可用于上消化道出血与难治性腹水等并发症，是门静脉高压治疗的基础。肝硬化门静脉高压症的不同阶段治疗重点不同，需根据病情分期治疗，并合理联合使用不同治疗方法。本文主要介绍中西药物防治肝硬化门静脉高压症的研究进展。

1 肝硬化门静脉高压症的病理形成机制决定药物治疗措施

多种病因引起的肝脏炎症与纤维化是肝硬化发生的基础，祛除或控制病因可延缓肝硬化进展、防治门静脉高压及其并发症。门静脉压力梯度(△P)=门静脉系统的血流量(Q)×血流阻力(R)，即门静脉血流量与血流阻力决定肝硬化门静脉压力变化。血流阻力增加原因主要在于肝内结构紊乱，为门静脉高压的发病基础。这种结构紊乱包括汇管区、小叶内与肝窦等部位的纤维化与血管新生，导致肝内微循环障碍，血流阻力增加。因此，抗肝纤维化与抑制异常血管新生是肝硬化门静脉高压症的治疗策略。门静脉血流增加的主要原因在肝外的高动力循环，是维持和加重门静脉高压的重要原因。而心输出量增加、内脏血管舒张等是导致高动力循环的原因，血压及体循环阻力下降。因此，减少心输出量，收缩内脏血管，可减少门静脉血流与降低肝硬化门静脉高压。

2 有效控制病因可预防或减轻肝硬化门静脉高压

引起肝硬化的病因很多，如HBV、HCV感染，酒精、非酒精性脂肪肝，药物、免疫异常、胆汁淤积、血吸虫及遗传代谢紊乱等，有效控制病因可预防或逆转肝硬化门静脉高压症。HBV感染是我国肝硬化最常见病因，核苷(酸)类似物可抑制病毒复制与改善肝功能，并预防肝硬化患者食管静脉曲张的形成与发展，降低已有门静脉高压症患者的HVPG，促进食管静脉曲张显著消退。Li等[3]纳入117例HBV相关肝硬化和食管静脉曲张患者，79例患者接受不同核苷(酸)类似物抗病毒治疗，38例患者作为对照，随访5年，发现抗病毒治疗可预防或延缓HBV肝硬化食管静脉曲张患者的静脉曲张程度进展，降低出血风险。Manolakopoulos等[4]一项前瞻性研究发现，HBeAg阴性的乙型肝炎肝硬化患者用拉米夫定治疗12个月后，HVPG均显著下降，在13例基线HVPG ≥12 mmHg的患者中，有10例HVPG 降低>20%或低于12 mmHg阈值。Lampertico等[5]一项前瞻性队列研究结果也表明，在HBeAg血清阴性的代偿期肝硬化患者中，有效抗HBV可促进乙型肝炎肝硬化患者食管静脉曲张显著消退，改善乙型肝炎肝硬化患者门静脉高压。PBC是常见的自身免疫性肝病，临床表现为显著的门静脉高压及胆管周围病变。熊去氧胆酸(UDCA)对PBC有病因治疗样意义，长期治疗随访发现，长期应用UDCA可减轻PBC患者HVPG[6]。

图1 肝硬化门静脉高压病理生理机制与药物干预环节示意图

3 抗肝纤维化、改善肝内微循环、减轻肝内阻力，从而降低门静脉压力

肝纤维化与血管新生密切相关，均以肝星状细胞(HSC)、内皮细胞为细胞学基础，且两者又相互影响。目前尚无抗纤维化西药，抗肝纤维化中药产品——扶正化瘀制剂、鳖甲软肝片均证实具有一定降门静脉压力作用。佘为民等[7]纳入65例乙型肝炎肝纤维化患者，分为治疗组(n=34，扶正化瘀胶囊)、对照组(n=31，基础保肝药)，观察6个月，以99mTc-MIBI直肠-门静脉显象观察H/L比值(心脏ROI计数/肝脏ROI计数)间接观察门静脉压力，发现扶正化瘀胶囊较好改善患者H/L比值。肖定洪等[8]一项多中心随机对照双盲研究中，将181例肝硬化患者分为食管静脉曲张轻度组/中度组/重度组和预防再出血组(基础治疗+扶正化瘀胶囊)，每组分别设立对照组(普萘洛尔或安慰剂等基础治疗)，观察2年，发现扶正化瘀胶囊可降低肝硬化不同程度食管静脉曲张患者的累积出血概率。曾如雪等[9]发现复方鳖甲软肝片可降低肝硬化患者门静脉主干内径、门静脉血流速度、脾静脉内径，且其机制与抗肝纤维化作用密切相关。

内皮细胞是血管的基础，他汀类药物可改善内皮细胞功能，具有抑制HSC活化、降低HVPG的作用。观察发现，辛伐他汀可显著降低患者HVPG水平，但对平均动脉压及全身血管阻力并无影响，也不影响肝脏血流[10]，提示他汀类药物的作用环节在于改善肝内微循环。此外，抗血管生成药物如索拉菲尼可抑制肿瘤的生长和血管新生，也可改善肝内血流动力学、抑制HSC活化及减少新生血管形成而改善门静脉高压。Mejias等[11]研究表明索拉菲尼在门静脉高压症的实验模型中可降低25%的门静脉压力，显著改善大鼠肝损伤、肝内纤维化、炎症和抑制血管生成。

4 减少门静脉血流，以降低门静脉压力

4.1 减少心输出量 非选择性β受体阻滞剂(NSBB)是经典的降低门静脉压力药物，国内外指南均推荐用于肝硬化食管胃底静脉曲张出血的一级和二级预防[1,12,13]。常用NSBB有普萘洛尔和卡维地洛等，前者作用机制在于阻断β1肾上腺素能受体，减慢心率，从而降低心输出量与循环血量，并阻断β2肾上腺素能受体，诱导内脏血管收缩，改善外周高动力循环，从而减少门静脉血流量，降低门静脉压力[14]。卡维地洛除了能非选择性阻断β受体，还可阻断α1受体，以降低肝内血管张力和阻力[15]，其降低HVPG的效果优于普萘洛尔。Reiberger等[16]发现对于普萘洛尔无效的患者，卡维地洛可纠正应答，且降低HVPG幅度明显高于普萘洛尔。Kim等[17]证实，与普萘洛尔相比，卡维地洛在MELD评分≥15、Child-Pugh评分≥9或有腹水的晚期肝硬化患者中，HVPG的降低率明显更高。一项荟萃分析也提示卡维地洛在降低HVPG方面比普萘洛尔等更有效，但其在患者病死率及不良事件发生率等方面两者相当[18]。对于食管胃底静脉曲张破裂出血的一级预防，NSBB和内镜下曲张静脉套扎术(EVL)均可改善患者上消化道出血率、病死率等，疗效相当[19]。但在防止失代偿发生(腹水与出血)方面，NSBB明显优于EVL。Reiberger等[16]研究证实，在长达两年的随访中，与接受EVL治疗的肝硬化患者相比，普萘洛尔和卡维地洛血流动力学应答者的临床失代偿率有降低趋势，且卡维地洛组低于EVL组。临床应用时需把握NSBB的应用时机。对于无或者轻度食管静脉曲张的患者不宜早用，因其不能预防食管胃静脉曲张形成与发展，而长期应用明显增加副作用。但也不能太晚用于肝硬化大量腹水患者，以免影响心输出量，增加腹水。

4.2 血管活性药物 内脏血管扩张是肝硬化及其并发症发生的病理基础，因此主要应用缩血管药物以降低门静脉压力。特利加压素为三甘氨酰基赖氨酸血管加压素，进入体内后其末端甘氨酰基脱落后转化为具有活性的赖氨酸血管加压素，可特异性结合位于内脏血管平滑肌细胞上的血管加压素V1受体，引起内脏血管收缩，降低门静脉血流量与压力，提高有效动脉血容量，改善肾脏血流灌注与神经内分泌血管收缩系统。用于肝硬化门静脉高压症引起的上消化道出血、肝肾综合症或顽固性腹水等并发症有良好效果。与其他几种血管活性药物如生长抑素与奥曲肽等相比[20]，特利加压素对EVB止血率更高，作用更迅速。同时，特利加压素对改善肝肾综合征及顽固性腹水疗效显著。特利加压素+白蛋白是肝硬化合并急性肾损害(AKI)或肝肾综合征的标准治疗方案，我们曾观察特利加压素对111例肝硬化顽固性腹水患者的作用，发现在常规治疗基础上，特利加压素可明显增加肝硬化顽固性腹水患者平均动脉压与24 h尿量，改善肾功能，促进腹水消退，AKI是重要疗效影响因素[21]。生长抑素(14肽)及其类似物(八肽生长抑素、奥曲肽等)也有良好降低门静脉压力作用，但14肽生长抑素半衰期很短，需持续静脉输注。其作用尚未完全明了，目前认为主要在于抑制胃肠道血管扩张因子如胰高血糖素、血管活性肠肽等，从而局部缩血管效应[12]。

5 尚未满足的需求与研究展望

随着对门静脉高压症病理生理机制的了解逐渐深入，相关药物治疗得到了长足发展，尤其以HBV、HCV病因治疗与血管活性药物等进展显著。但是，仍有一些需要进一步研究探讨的问题。①肝纤维化是门静脉高压症的重要肝内原因，如何进一步研发对肝纤维化疗效优异的中西药物？②肝脏血管结构破坏包括小血管扭曲与血管新生，如何通过特异性抑制肝血管新生、恢复肝组织血管结构，从而改善门静脉高压？③门静脉高压症的诊断金指标是HPVG，但其操作具有侵入性，且影响因素较多，临床难以常规广泛应用。何时能有稳定敏感的门静脉高压非创诊断方法？④肝硬化门静脉高压症的不同分期阶段临床表现不同，其中医病机、证候是否具有疾病阶段特点？如何分期论治、病证结合、中西药联用以提高疗效？以上问题均有待进一步探索。