基于UPLC-Q-TOF/MS法对鲜、干百合地黄汤化学成分的比较研究

朱建平，陈俣祯，高萌萌，袁志鹰，谢梦洲

〔摘要〕 目的 采用超高效液相色譜-四级杆-飞行时间串联质谱法（UPLC-Q-TOF/MS）对鲜、干百合地黄汤的化学成分进行分析，并对差异成分的抗抑郁机制进行探讨。方法 采用Waters UPLC BEH C18色谱柱（2.1 mm×100 mm，1.7 μm），流动相（0.1%甲酸水溶液-乙腈）梯度洗脱，使用QExactiveFocus质谱仪和Xcalibur软件，基于IDA采集模式获得MS和MS/MS数据进行数据分析。并根据成分保留时间、结合数据库Inhouse MS/MS database及相关文献报道进行结构鉴定。结果 从鲜、干百合地黄汤差异成分中共筛选出35个化合物，其中17个萜类化合物、3个酚类化合物、4个氨基酸类化合物、3个黄酮类化合物、2个生物碱类化合物、6个苯丙素类化合物。鲜品中环烯醚萜类与氨基酸类物质含量明显高于干品，鲜品中生物碱与苯丙素类化合物含量低于干品。结论 UPLC-Q-TOF/MS可快速检测鲜、干百合地黄汤的化学成分，成分多为萜类、氨基酸类和苯丙素类化合物，可为鲜药与干药配方质量控制、解郁药效物质基础研究及其复方制剂开发奠定良好的基础。

〔关键词〕 鲜百合;干品百合;百合地黄汤;超高效液相色谱-四级杆-飞行时间串联质谱法;差异成分

〔中图分类号〕R284.1       〔文献标志码〕A        〔文章编号〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2021.11.009

Fresh and Dried Baihe Dihuang Decoction Comparative Study of Chemical

Components Based on UPLC-Q-TOF/MS Method

ZHU Jianping1，2，3， CHEN Yuzhen1，2，3， GAO Mengmeng1， YUAN Zhiying1，2，3*， XIE Mengzhou1，2，3

（1. Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410208， China; 2. Hunan Provincial Medicine & Food Homologous Functional Food Engineering and Technology Research Center， Changsha， Hunan 410208， China; 3. Key Laboratory of TCM Cardiopulmonary Disease Syndrome Differentiation and Medicine Diet Therapy， Changsha， Hunan 410208， China）

〔Abstract〕 Objective To identify and analyze the chemical constituents of fresh and dried Baihe Dihuang Decoction by ultra performance liquid chromatography-quadrupole-time-of-flight tandem mass spectrometry （UPLC-Q-TOF/MS）， and to discuss the anti-depression mechanism of different components. Methods Waters UPLC BEH C18 column （2.1 mm×100 mm， 1.7 μm）， mobile phase （0.1% formic acid aqueous solution-acetonitrile） was used for gradient elution， QExactiveFocus mass spectrometer and Xcalibur software was used to obtain MS and MS/MS data for data analysis based on IDA acquisition mode. And according to the retention time， combined with the Inhouse MS/MS database and related literature reports for structural identification. Results A total of 35 compounds were screened from the different components of fresh and dry Baihe Dihuang Decoction， including 17 terpenoids， 3 phenols， 4 amino acids， 3 flavonoids， 2 alkaloids and 6 phenylpropanoids. The content of iridoids and amino acids in fresh products was significantly higher than that in dry products. The content of alkaloids and phenylpropanoids in fresh products was lower than that in dry products. Conclusion UPLC-Q-TOF/MS can quickly detect the chemical components in the fresh and dried Baihe Dihuang Decoction. The components are mostly terpenoids， amino acids and phenylpropanoids， which can lay a good foundation for the quality control of fresh and dry medicine formulations， basic research of antidepressant substance and the development of compound preparations.

〔Keywords〕 fresh Baihe （Lilii Bulbus）; dried Baihe （Lilii Bulbus）; Baihe Dihuang Decoction; ultra performance liquid chromatography-quadrupole-time-of-flight tandem mass spectrometry; different components

中医传统方剂百合地黄汤（Baihe Dihuang Decoction， BDD）最早记载于东汉张仲景编撰的《金匮要略》卷上中，方由百合、生地黄2味中药组方而成。《金匮要略心典》对百合地黄汤解释为百合色白入肺，而清气中之热，地黄色黑入肾，而除血中之热，气血即治，百脉俱清，虽有邪气，亦必自下;服后大便如漆，则热除之验也[1]。故百合地黄汤功效在于润养心肺、滋阴清热、凉血，临床上广泛用于治疗“百合病”所致的神志恍惚，沉默寡言，心肺阴虚内热，情志抑郁等病症。百合地黄汤为中医治疗郁症的经典方剂，郁症发病症状与现代医学阐释的“精神抑郁症”相类似。已有研究证实，百合地黄汤或加味百合地黄汤在治疗各类抑郁症，焦虑症及改善失眠等方面疗效显著，安全性高，在合理地辨病、辨证基础上可长期服用[2-3]。

临床多采用干品百合与干品地黄作为百合地黄汤的组方原料，东汉时期则采用鲜百合与干品生地黄作为百合地黄汤的组方原料，而目前关于鲜、干百合地黄汤成分分析对比研究鲜有文献报道，因此，探讨鲜品与干品的百合地黄汤的中药组方差异性具有重要价值[4]。UPLC-Q-TOF/MS具有快速、高分辨率、高灵敏度等特点，可快速对中药多成分体系进行鉴定与分析，该技术已被广泛用于中医药研究领域[5-6]。本实验拟采用UPLC-Q-TOF/MS对鲜、干百合地黄汤的化学成分进行差异性分析，可为其复方制剂开发提供技术支撑。

1 仪器与材料

1.1  实验仪器

1290 UPLC超高效液相（美国Agilent Software公司）;QExactiveFocus高分辨质谱、HeraeusFresco17离心机（美国Thermo Fisher Scientific）;BSA124S-CW天平（德国Sartorius公司）;JXFSTPRP-24研磨仪（上海净信科技有限公司）;明澈D24UV纯水仪（美国Merck Millipore公司）;YM-080S超声仪（深圳市方奥微电子有限公司）;ACQUITY UPLC BEH C18 （2.1 mm×100 mm，1.7 μm） 色谱柱（英国Waters公司）。

1.2  药品与试剂

鲜、干百合（Lilium lancifolium Thunb.）均购自湖南龙山县卷丹百合，地黄（Rehmannia glutinosa）来自河南温县玄参科地黄，经我校王智老师鉴定皆符合2020版《中华人民共和国药典》一部有关规定[7]。甲醇、乙腈和甲酸均为质谱纯（韩国LG公司），L-2-氯苯丙氨酸（纯度≥98%，上海恒柏生物科技有限公司）。

2 方法

2.1  百合地黄汤（标准煎液）制备

经典名方“古今转换”的药物剂量根据已经出土的文物容量实际测量的算数平均值可推断，生地黄汁200 mL。根据称重以及文献报道知鲜百合的药用剂量约为40 g[8]。采用快速水分蒸发仪测量结果可知，干百合含水量约为5%，鲜百合含水量约为60%，经计算干百合的药用剂量约为25.5 g。卫生部、国家中医药管理局制定的《医疗机构中药煎药室管理规范》中规定[9]，煎药加水量一般为药量的10倍左右。百合的加水量为400 mL，浸泡10 h[10]。

2.2  供试品制备

称取洗凈的120 g鲜百合，掰开鳞茎用清水浸泡10 h，去浮沫后放置备用;取含水量约为70%鲜地黄485 g于研钵中捣烂，双层纱布绞取鲜地黄汁200 mL备用。取上述百合于烧杯中加超纯水400 mL，置于电热套中（功率300 W）加热煎煮至200 mL，滤过，滤液中加上述鲜地黄汁搅拌均匀，加热煎煮至300 mL即得。取百合地黄汤煎液稀释50倍，将液体样本4 ℃保存，12 000 r/min离心15 min后，取上清300 μL加入1 000 μL甲醇∶水=4∶1;涡旋30 s后冰水浴超声10 min;静置1 h后再12 000 r/min离心15 min，取上清过0.22 μm滤膜后上机进行成分分析。

2.3  UPLC-Q-TOF/MS检测条件

2.3.1  色谱条件  超高效液相色谱仪的流动相由0.1%甲酸水溶液（A）和含0.1%甲酸的乙腈（B）组成，流速400 μL/min，进样体积为5.0 μL。流动相洗脱条件：0～3.5 min，95%～85%A;3.5～6.0 min，85%～70%A;6.0～6.5 min，70%～70%A;6.5～12 min，70%～30%A;12～12.5 min，30%～30%A;12.5～18 min，30%～0%A;18～25 min，0%A;25～26 min，0%～95%A;26～30 min，95%～95%A。

2.3.2  质谱条件  使用QExactiveFocus质谱仪和Xcalibur软件，基于IDA采集模式获得MS和MS/MS数据。在每个采集周期中，质量范围为100至1 500，并筛选每个周期的前3个，并进一步采集相应的MS/MS数据。鞘气流速：45 Arb，辅助气流速：15 Arb，毛细管温度：400 ℃，全毫秒分辨率：70 000，MS/MS分辨率：17 500，碰撞能量：15/30/45 eV（NCE模式），喷涂电压：4.0 kV（正）或-3.6 kV（负）。

3 化学成分鉴定结果

3.1  百合地黃汤煎液LC-MS分析结果

在拟定的分析条件下，百合地黄汤在正、负离子模式下的总离子流图见图1-2。通过对MS、MS/MS质谱信息进行比对分析，并根据保留行为结合自建数据库[Inhouse MS/MS database]进行结构鉴定，从鲜、干百合地黄汤差异成分中筛选出181种物质，通过UPLC-Q-TOF/MS归一化差异分析筛选出6类共35个化合物，其中17个萜类化合物、3个酚类化合物、4个氨基酸类化合物、3个黄酮类化合物、2个生物碱类化合物、6个苯丙素类化合物。见表1。

3.2  化学成分解析

3.2.1  环烯醚萜类化合物  环烯醚萜是鲜、干百合地黄汤中检测出数量最多一类成分，主要分为环烯醚萜苷类、裂环烯醚萜苷类和环烯醚萜乙缩醛酯类（环烯醚萜酯类）3种。该类化合物在负离子模式下裂解途径主要为糖苷键断裂丢失葡萄糖残基，羧基、羟基断裂丢失CO2和H2O等中性分子以及丢失母核上的一些取代基。环烯醚萜是一种特殊的单萜类化合物，主要存在于百合地黄汤中的地黄中，该类化合物的母核是环烯醚萜醇，包括环状烯醚和醇羟基。其中C1-OH为半缩醛结构，多余β-D-葡萄糖结合成苷。化合物35准离子峰为m/z 392.125 0首先丢失H2O、CO2和Glc，其次是二氢吡喃环的断裂，其裂解途径如图3，该裂解特征与文献[11-13]报导一致，推测其为环戍烷型环烯醚萜山栀苷。

3.2.2  酚酸类化合物及成分  酚类物质主要来自于百合。该类化合物分别为2、17、20，通过与对照品以及文献[14-15]比对，分别鉴定为苯甲酸、咖啡酸、没食子酸，其中苯甲酸、咖啡酸、没食子酸在质谱负离子检测模式下有很好的响应，分别给出准分子离子m/z 123.044 0、m/z 179.034 7、m/z 169.014 3，咖啡酸结构上含有羧基，其碎片容易因脱羧反应断裂失去CO2，形成m/z 134.988 0碎片离子。没食子酸有3个羟基，抗氧化活性与羟基化作用呈正相关，羟基越多，抗氧化作用越强。

3.2.3  氨基酸类化合物  通过与对照品以及文献比对[16-17]，分别鉴定化合物4、5、8、12为L-色氨酸、L-酪氨酸、焦谷氨酸、L-天冬酰胺。该类化合物易脱去中性分子NH3及CO2而形成特征碎片离子。L-酪氨酸为例，在正离子模式下会产生分子离子峰m/z 182.079 0[M+H]+。其脱离一分子NH3，得碎片离子m/z 165.053 3，再进一步脱去一分子CO2，得到碎片离子m/z 121.064 1。

3.2.4  黄酮类化合物  黄酮类成分在地黄、百合中均可鉴定。经鉴定得到3个黄酮类化合物在负离子模式下产生分子离子峰m/z 417.114 5、m/z 623.163 5、m/z 445.112 7，通过与对照品以及文献[18-19]比对，分别为葛根素、水仙苷、三叶豆紫檀苷。目前，黄酮类成分通常容易在C环发生狄尔斯-阿尔德反应（RDA）裂解以及C2H2O碎片裂解或具有5，7-二OH结构的黄酮类化合物以失去中性分子C3O2的裂解[20-21]。

3.2.5  生物碱类化合物  从鲜、干地黄汤中鉴定出的生物碱为化合物22、23，化合物22在正离子模式下产生分子离子峰m/z 241.128 9，失去（CH+3）2NH，得到碎片离子m/z 182.082 1。化合物23有准分子离子峰m/z 340.153 1，二级质谱中有碎片离子m/z 178.053 0，脱去了一分子葡萄糖的碎片峰，经文献对比[22]，初步鉴定为L-鹅肌肽硝酸盐和罂粟碱。L-鹅肌肽硝酸盐属于苄基异喹啉类生物碱，该类生物碱会发生α裂解，且断裂成m/z相对较小的碎片。

3.2.6  苯丙素类化合物  百合地黄汤中的苯丙素类化合物多以苷的形式存在，该类化合物主要发生糖基、酰基等结构部分的丢失，分别鉴定化合物18、24、30为该类化合物，化合物18准分子离子峰为m/z 623.198 8，失去咖啡酰基所得碎片离子m/z 461.160 8，进一步裂解所得碎片离子m/z 161.023 8，可推断该化合物为毛蕊花糖苷[23]，可能的裂解途径见图4。

4 讨论

中医运用鲜药治疗疾病的历史可追溯至秦汉，鲜药的物质基础是由多种化学成分的复合体[24]，在加工过程中，鲜品成分会发生氧化、化学转化等，鲜药气味更浓，汁液更多，且百合地黄汤为养阴清热剂，用鲜百合润燥滋阴之性应强于干品[25]。

本研究的煎煮工艺、药物剂量是以古籍考证结合现代中医临床使用情况，并经专家共识后得出。通过UPLC-Q-TOF/MS技术对鲜、干百合地黄汤中化学成分进行分析，从鲜、干百合地黄汤差异成分中筛选出35个化合物，其中包括环烯醚萜、酚酸类、氨基酸类、黄酮类及生物碱等化合物。表1中，环烯醚萜类化合物13、14、16、19、30、33、34、35中仅有化合物19胡黄连苷II鲜品中含量小于干品，其余鲜品均大于干品含量。酚酸类化合物2、6、17、20中化合物2、6含量鲜品大于干品，化合物17、20在鲜品中含量小于干品。氨基酸类化合物4、5、8、11、12、15中鲜品均大于干品含量。黄酮类化合物9、21、31中9、31含量鲜品大于干品，化合物21在鲜品中含量小于干品。生物碱22、23鲜品中含量均小于干品。苯丙素类化合物18、24、25、28中仅有化合物28广藿香苷鲜品中含量大于干品，其余鲜品均小于干品含量。因此可见，药材的加工对于中药及其复方的成分影响较大。

环烯醚萜类有保护神经系统、抗癌、抗菌活性等作用。环烯醚萜类化合物山栀苷可抑制6-羟基多巴胺（6-hydroxydopamine hydrobromide， 6-OHDA）诱导的人神经母细胞瘤细胞（human neuroblastoma cells， SH-SY5Y）的凋亡，其作用机制可能通过降低PERK蛋白的磷酸化水平，抑制PERK-eIF2α-ATF4-CHOP通路，调控细胞自噬而实现的[26]。与干品百合地黄汤相比较，鲜品百合地黄汤中山栀苷含量更高。

酚酸类化合物在抗氧化、抗菌、降血脂、抗肿瘤等方面有较强的药理作用[27]。抑郁症患者体内常伴有肿瘤坏死因子α（TNF-α）等炎症因子的升高及抗炎因子的降低现象。Koo等[28]研究发现，当机体发生炎症反应时，NF-κB会被激活，进而转位入核，进而促进相关蛋白的转录与表达，使焦虑及抑郁样行为的发生率增加。炎症因子与大脑5-HT系统密切相关，当炎症因子通过血脑屏障，进入下丘脑、海马和前额皮质等脑区后，可使中枢神经系统内单胺类神经递质的再摄取作用增强，降低与5-HT合成、以及色氨酸前体、C反应蛋白（CRP）的利用率，从而降低神经递质的浓度，最终引起抑郁的发生[29]。抑郁与氧化应激系统具有密切相关性。Kim等[30]研究表明，没食子酸能减弱肥大细胞中免疫球蛋白E（IgE）诱导组胺释放的能力，这种抑制效应主要通过调节环磷酸腺苷（cAMP）和细胞内Ca2+的浓度，此外它还具有明显抗肿瘤、抗炎、抑菌和心脑血管保护等药理作用[31]。

氨基酸类化合物是人体神经递质主要组成部分，与神经元信息传递、营养发育、认知活动、学习记忆等过程有紧密的联系。研究者发现大脑中氨基酸类物质含量异常如γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid， GABA）、谷氨酸（glutamic acid）等，与抑郁、焦虑、帕金森病等神经系统疾病具有密切关系，且对于调节睡眠-觉醒周期具有重要作用[32-34]，因此，鲜品百合地黄汤在脑神经类疾病方面较干品可能更具有优势。生物碱为含氮碱性有机化合物，鲜品百合地黄汤中罂粟碱等生物碱含量远低于干品，可能可减少消化道毒性反应，降低肝脏、肾脏损害[35]。

通过UPLC-Q-TOF/MS技术对鲜、干百合地黄汤的药效成分比较，发现成分含量存在明显差异。如环烯醚萜类化合物益母草苷在鲜百合地黄汤中的含量是干百合地黄汤的4.86倍，京尼平苷在鲜百合地黄汤中的含量是干百合地黄汤的1.84倍。说明部分经典名方遵循古法古方，采用鲜品药材，部分有效成分得到了极大的保留，具有一定的临床指导价值。

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（本文编辑  苏  维）