肺高血压与代谢综合征关系研究进展

王婷婷(综述)，李广平，富华颖(审校)

(天津医科大学第二医院心脏科，天津 300211)

肺高血压(pulmonary hypertension,PH)是指肺循环压力进行性升高，通过右心导管测量的静息时平均肺动脉压(mean pulmonary arterial pressure,mPAP)升高25 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或以上，并可能导致右心室衰竭甚至死亡。随着对PH临床认识的增加以及新的治疗进展，PH患者的短期生存率已经提高，但PH仍具有较高的发病率和病死率。代谢综合征(metabolic syndrome,MS)是多种代谢紊乱疾病的总称，核心特征包括胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)、肥胖(特别是中心性肥胖)、三酰甘油、低高密度脂蛋白和血糖水平异常。研究显示，MS与PH关系密切，MS可能是PH发生发展的重要危险因素。本文对MS和PH的关系及相关机制予以综述。

1 PH

PH的肺血管重塑增加了右心室后负荷，降低右心室功能并导致右心室衰竭。PH患者临床表现为呼吸困难，运动耐力下降，劳累性晕厥及右心衰竭导致的死亡[1]。病理上，PH的特征是闭塞性动脉病，肌型肺小动脉丛样病变，伴有强烈的肺血管收缩，肺的内皮细胞和平滑肌细胞的异常增殖以及血管内血栓的形成。目前对于PH的诊断，右心导管检查为金标准，静息时平均肺动脉压26～35 mmHg为轻度PH，36～45 mmHg为中度，>45 mmHg为重度。超声心动图诊断标准为肺动脉收缩压≤36 mmHg可排除，37～50 mmHg可疑，>50 mmHg可能性大，当无肺动脉瓣狭窄时，肺动脉收缩压可通过三尖瓣收缩期反流压差与右心房压力之和计算得出[2]。

2 MS

代谢综合征是指包括IR、中心性肥胖、脂质紊乱和血糖异常的一类综合征，这些异常同样发生在PH患者中，是研究MS与PH的关键。此外，与MS有关的炎症，如各种促炎性因子的升高是导致PH中肺血管重塑的重要因素。

3 代谢综合征导致PH

3.1PH患者中代谢综合征的患病率 虽然MS对全身血管的影响已被广泛研究，但对肺血管的影响却知之甚少。Zamanian等[3]的报告初步表明与867例进行全国健康和营养检查调查的非糖尿病患者相比，PH患者IR的患病率更高(45.7%比21.5%)。Ussavarungsi等[4]对1 287例PH诊断组中MS的患者进行回顾性分析，其中39%的PH患者合并MS，且第二类和第三类PH的患病率较高。Meng等[5]的最近研究表明，与正常饮食(15%的脂质/千卡)的小鼠相比，高脂饮食(60%的脂质/千卡)20周后，36个中有12个小鼠品系的右心室收缩压增加了20%以上，再以其中AKR/J品系小鼠进行进一步的模型开发，高脂饮食治疗的AKR/J小鼠可观察到左、右心室肥大，结果表明，接受高脂饮食的AKR/J小鼠会逐渐发展为与MS相关的射血分数保留型心力衰竭的PH。

3.2代谢综合征促进PH发生发展 左心疾病所致的PH或第2类PH是全球范围内最普遍的PH形式，通常与MS相关。在左心疾病导致的PH患者中，有12%～13%的患者显示肺血管重构与预后不良有关。

Ranchoux等[6]应用主动脉束缚(supra-coronary aortic banding,SAB)方法的心室舒张功能障碍的大鼠模型，通过高脂饮食和奥氮平治疗相结合诱导了MS，结果显示只有使用高脂饮食、奥氮平或两者联合治疗的主动脉束缚动物右心室收缩功能下降。而且与SAB相比，SAB+MS大鼠的血流动力学参数较差，并伴有肺动脉平滑肌细胞增殖，肺血管阻力显著增加以及远端肺动脉血管重构，且达到PH的诊断标准。因此，MS加重了左心疾病引起的PH。研究显示，与未进行SAB手术处理的对照组相比，SAB手术大鼠的PH严重程度与异位脂肪积累和脂肪因子瘦素水平呈正相关，说明异位脂肪积累可能是MS加重左心疾病所致PH的原因，但有待于进一步的研究证实。

3.3IR引起PH 尽管IR的内皮功能障碍和全身血管疾病并发症之间的关系研究较久，而其对肺血管系统影响的研究较少。动物模型首先提示IR可能会引起特发性PAH，Hansmann等[7]研究载脂蛋白E(apolipoprotein E,apoE)基因缺陷的小鼠模型结果显示，被高脂饮食喂养的apoE-/-小鼠先后发生IR和PH，且给予罗格列酮会使得PH得到逆转，罗格列酮属于胰岛素增敏剂，这提示改善IR有助于改善肺血管异常。West等[8]研究显示，骨形态生成蛋白2型受体(bone morphogenetic protein receptor-2,BMPR-2 )突变的转基因小鼠，在诱导早期即出现IR，高脂饮食后IR加重并出现了PAH。Heresi等[9]更是对特发性PAH患者进行了胰岛素和葡萄糖代谢的直接测量，他们评估了14例特发性PAH患者和14名年龄，性别，血压和体重指数相匹配的对照组的IR和β细胞功能，结果显示特发性PAH患者的葡萄糖耐量下降，胰岛素分泌减少。Nagy等[10]最近却表示并没有在明显的特发性PAH患者中检测到IR的迹象，研究者认为之前的大多数研究均纳入了病情危重的患者，这可能对胰岛素敏感性有所影响，此外，可能与先前的研究依赖IR的替代标志物而不是直接标志物评估胰岛素敏感性有关。

3.4肥胖与PH 肥胖症是一种全球流行病，已知会增加罹患心血管疾病的风险。大量研究表明，肥胖与PH的发生相关，在肥胖和超重人群中观察到了PAH。尸检记录的回顾性研究显示，肥胖个体中有很大比例(44%)表现出亚临床PAH，即肺动脉管壁增粗，显示肺循环体内多余的脂肪可能与PH病理变化有关[11]。Irwin等[12]研究显示高脂喂养DR/DIO大鼠或过量喂养Zucker脂肪大鼠引起肺动脉重塑和肺动脉压力升高。

3.5高血糖与PH Movahed等[13]证明了在糖尿病患者中，PH的患病率明显高于非糖尿病患者。研究显示，与HbA1c<6.0%的PH患者相比，HbA1c较高(>6.0%)的PH患者表现出较短的6分钟步行距离(six minutes walking distance,6MWD)[14]。Richter等[15]还显示了慢性血栓栓塞性肺高血压(chronic thromboembolic pulmonary hypertension,CTEPH)患者中HbA1c浓度与mPAP之间呈正相关，与6MWD和心脏指数之间呈负相关。

4 代谢综合征引起PH的可能机制

4.1IR致胰岛素信号通路异常 正常情况下，胰岛素发挥作用有两条信号转导通路：①胰岛素与胰岛素受体结合后，通过酪氨酸磷酸化产生的胰岛素受体底物(insulin receptor substrate,IRS)，经过IRS下游信号途径，如磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)，引发蛋白激酶B(protein kinase-B,PKB)的级联反应，引起生物学效应，包括基因的转录和表达、糖原及蛋白质的合成等；②胰岛素与胰岛素受体的结合为Grb2/SOS提供识别位点，活化下游Ras蛋白，触发有丝分裂原激活蛋白激酶(mitogen-activated proteinkinase,MAPK)系统，即Ras/Raf/MEK/ERK信号通路，使得转录因子活化，从而促进细胞增殖分化相关基因的表达。

在血管内皮细胞(vascular endothelial cell, VECs)中，上述PI3K/PKB信号通路会使得内皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase,eNOS)的表达增加，从而诱导NO产生释放，促进血管舒张，并抑制血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cells，VSMC)的增殖；而MEK/ERK信号通路合成释放内皮素1(endothelin-1,ET-1)促进VSMC的增殖和迁移[16-17]。目前观点表明，胰岛素的正效应，即血管舒张和抗炎是由经典的PI3K/PKB途径介导的，而负效应是由MEK介导的ERK途径产生的。

在IR状态下，选择性地使胰岛素信号IRS/PI3K/PKB通路活性减低，导致eNOS表达降低，NO产生释放减少；相反，MAPK系统的活性却未受影响或增强，使得ET-1产生增加，NO与ET-1的生成比例失衡，血管紧张性明显增高，同时促进VSMCs的异常增殖，导致血管重塑[17]。

4.2BMP2/PPAR-γ/ApoE/脂联素轴的异常 骨形态生成蛋白2(bone morphogenetic protein-2,BMP-2)主要在组织稳态及细胞增殖方面起作用，PAH的可遗传形式通常是由BMPR-2基因突变引起。BMP-2及其下游分子过氧化物酶体增殖活化受体(peroxisome proliferator-activated receptor-γ,PPAR-γ)、apoE和脂联素抑制SMC增殖。在SMCs中，PPAR可促进低密度脂蛋白受体相关蛋白(low density lipoprotein receptor associated protein,LRP)和其他抑制生长/促凋亡基因的表达；PPAR也可增加下游apoE和脂联素的表达抑制肺动脉平滑肌细胞(pulmonary artery smooth muscle cells,PASMCs)增殖，apoE通过与LRP结合，降解LRP/PDGFR/PDGF-BB复合体，抑制MAPK通路和促生长基因的表达，当apoE缺乏时，会使得MAPK通路异常活化，刺激PASMCs增殖和迁移，导致PH的发生[18-19]。脂联素可抑制PDGF-BB与受体结合，从而降低MAPK活化，此外脂联素还可改变PPAR-γ受体的肺表达，并影响ApoE的循环水平[20]。且脂联素与空腹胰岛素水平以及三酰甘油等血脂水平呈负相关[21]。

上述Hansmann及West的小鼠模型实验均提示，BMP2/PPAR-γ/脂联素/ApoE轴在IR和PAH均发挥重要作用，为二者的相关机制提供了另一条重要的线索。

4.3肥胖 研究表明肥胖是导致成人和儿童阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea,OSA)最重要的危险因素[22-23]，而OSA属于Ⅲ类PH。此外，肥胖低通气综合症(obesity hypoventilation syndrome,OHS)患者伴发PH更为常见和严重，OHS指肥胖患者的慢性通气不足和低氧血症的状态。OSA和OHS相关的低氧血症、高碳酸血症、酸中毒等导致缺氧性肺血管收缩和肺小动脉重构。

传统观点认为，与肥胖相关的PH主要是由于过度肥胖引起的机械负荷增加，即患者胸腔、腹腔内增多的脂肪组织使得胸腔内容积减小，膈肌运动受限，从而导致短暂或慢性通气不足。近年来提出肥胖的代谢和炎性因子的异常改变也可能在PH的发展中起作用[24]。

肥胖状态下，脂肪组织的脂解作用增强，游离脂肪酸(free fatty acids,FFA)以及瘦素向循环中的释放增加。FFA可选择性抑制PI3K/PKB胰岛素信号通路，使得NO产生减少[20]，FFA升高还会使得线粒体产生大量活性氧(reactive oxygen species,ROS)，引起肺血管重塑[25]。瘦素作为一种脂肪因子，其表达增加会促进新内膜形成，除循环中瘦素水平增加外，血管周围脂肪组织中瘦素的过表达也会促进新内膜的形成。在细胞培养研究中，瘦素已显示出诱导血管平滑肌细胞增殖和迁移的作用[26]。

肥胖引起的局部炎症反应主要发生在血管周围脂肪组织(perivascular adipose tissue,PVAT)中，在肥胖人群中，PVAT释放的肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)会增加ET-1和ET-1A受体的表达，并抑制NO释放[24]，同样导致血管紧张性增高。肥胖也会使得PPAR-γ、apoE以及脂联素水平降低，从而引起PDGF/MAPK通路的活化，使促生长基因的表达增加，刺激PASMCs的增殖和迁移，导致肺血管重构及PH的发生[20]。

4.4炎症 研究发现IR和PH的代谢病理变化伴有慢性、低度炎症反应[27]。在脂肪、肝、骨骼肌和中枢神经系统等胰岛素作用的靶组织以及肺血管中均观察到了炎症途径的激活，所以炎症在两者之间所起的作用不可忽视。

IR状态下，多种炎症因子产生增加，如白细胞介素1/6(interleukin-1/6,IL-1/6) 、TNF-α 、C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)等表达增加。活化T细胞的核因子(nuclear factor of activated T cells, NFAT)被认为是PH中多种炎症相关信号通路的关键整合因子，PH中炎症相关的重构可能与NFAT的广泛性激活有关，抑制NFAT能否逆转PH血管重构的进展仍有待研究[24]。IL-1可使成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor,FGF)-213、FGF-2和IL-6的产生增多，并在介导PH肺血管平滑肌样细胞和成纤维细胞的增殖反应中发挥不可或缺的作用[28]。IL-6过表达的小鼠会自发产生PH和肺血管重塑，相反，IL-6的耗竭会通过阻断肺动脉重塑和非巨噬细胞的积聚减轻PH[29]，实验表明，IL-6激活信号转导和转录因子3(signal transduction and transcription factor 3,STAT3)增加PASMCs增殖，足以诱导啮齿动物模型的PH[6]。TNF-α可选择性地降低BMPR2转录，破坏了BMP信号传导致PASMCs增殖[30]。CRP可刺激PASMCs产生IL-6和MCP-1，激活NF-κB信号通路，启动细胞增殖过程[31]。

4.5高血糖 Alamri等[32]证明了高葡萄糖不仅能诱导细胞增殖，而且还使ROS的含量升高，包括超氧化物和H2O2的含量。此外，高血糖生成活性氧的增多，会激活血管内皮细胞中的蛋白激酶C(protein kinase C,PKC)，从而减少NO的产生[33]， PKC的激活也会抑制前列环素。研究证明高血糖也会抑制eNOS，从而减少NO的产生。

5药物治疗

5.1二甲双胍 二甲双胍是一种降低肝糖原分解的抗糖尿病药物。研究表明，它可以逆转IL-6诱导的癌细胞中STAT3的激活，据报道二甲双胍对癌细胞和平滑肌细胞都有着抗增殖作用[34-35]。Ranchoux等[6]研究结果显示二甲双胍靶向IL-6/STAT3通路改善了PH-LHD，二甲双胍可降低巨噬细胞的积累、IL-6水平和STAT3的活化，也可显著降低内脏和纵隔脂肪沉积和血浆瘦素水平，却不能显著改善葡萄糖耐量或血浆LDL水平，结果表明IL-6/STAT3通路是一个潜在的治疗靶点。

5.2PPAR受体激动剂 噻唑烷二酮类药物是公认的胰岛素增敏剂，如罗格列酮、吡格列酮可通过激活PPAR抑制小鼠PASMCs的增殖，从而逆转PH患者的肺部代谢变化，揭示了一种预防肺动脉高压患者右心室衰竭死亡的潜在疗法。PPAR-γ是血管细胞中一种重要的代谢调节因子，在严重PH大鼠模型中，口服PPAR受体激动剂吡格列酮完全逆转了PH和肺血管重塑，阻止了右心室衰竭的进展，也可预防PH模型大鼠心肌细胞的脂质毒性和线粒体紊乱[36]。且PPAR受体激动剂可以改善BMPR-2突变引起的PAH，有很大的治疗潜力。

5.3胰高血糖素样肽1(glucagon like peptide-1,GLP-1) Roan等[37]研究提示合成的GLP-1可通过降低肺动脉中层厚度和血管收缩，从而降低野百合碱诱导的PH大鼠的右心室收缩压和肺血管重塑。且GLP-1类似物利拉鲁肽可通过激活GLP-1受体发挥同样作用，此外，利拉鲁肽还可抑制生长因子所诱导的ERK的磷酸化[38]。

5.4他汀类药物 他汀类药物是研究最多的药物，其不仅用于控制血脂水平，还可作为血管保护药物恢复内皮功能。他汀类药物可抑制内皮中氧化酶(如NADPH氧化酶)的活性和促炎性转录途径，同时增强了eNOS的表达和活性，还改善了其酶促偶联，使得NO生物利用度增加、内皮功能改善[39]。而对他汀类药物治疗PH仍有一些争议，有一些临床试验显示他汀类药物对PH患者有益，而有一些试验则表明他汀类药物对PH患者疾病的进展无关无影响[40]。

MS特征如IR、肥胖、血脂异常和高血糖可通过多种机制参与PH的发生、发展，然而MS与PH的相关机制尚存在诸多不明之处，进一步明确机制有望降低PH发生的风险及PH新的治疗靶点或临床管理策略。