血清铁调素在肾性贫血中的研究进展

2021-11-29吴颖陈智渊马红珍

浙江临床医学 2021年7期

吴颖陈智渊马红珍

作者单位： 310053 浙江中医药大学第一临床医学院（吴颖陈智渊）

310006 浙江中医药大学附属第一医院（马红珍）

铁调素最早被PARK等［1-2］学者从尿液及血清中提取发现，是一种在肝脏中合成的具有广泛抗菌活性［3］的小分子多肽，经肾脏排泄。食物中的Fe3+在体内被还原成Fe2+，Fe2+通过与二价金属离子转运蛋白和肠细胞色素B结合进入细胞内被肠道吸收和储存，细胞内一部分Fe2+与膜铁转运蛋白（FPN）结合进入血液循环，氧化为Fe3+后与转铁蛋白结合，最终被输送至机体各个组织细胞。铁调素抑制小肠吸收铁和网状内皮系统巨噬细胞释放铁，通过结合细胞表面FPN调控胞内铁进入血浆的含量，在铁代谢转运过程中诱导FPN的内化和降解，循环铁含量下降，导致功能性缺铁。铁调素作为胃肠道铁吸收和网状内皮储存铁释放的主要调节器，较为敏感地反映慢性肾脏病（CKD）患者铁代谢，通常功能性铁缺乏患者铁调素水平升高，绝对性铁缺乏患者铁调素表达下降。血清铁调素有望成为治疗功能性缺铁所致贫血的新靶点。本文对血清铁调素在肾性贫血发生发展及治疗的意义进行综述。

1 影响铁调素的因素

1.1 肾功能血清铁调素主要通过肾脏排泄，随着肾功能减退，肾小球滤过功能降低、排泄障碍，导致体内铁调素出现蓄积。促红细胞生成素（EPO）由肾脏分泌，能够促进原始红细胞分化和成熟。EPO通过刺激骨髓造血，抑制铁调素水平，CKDⅢ~Ⅴ期患者EPO产生减少，导致血清铁调素水平升高，抑制巨噬细胞释放铁。

1.2 铁代谢血清铁蛋白（SF）和转铁蛋白饱和度（TSAT）是目前临床反映CKD患者铁代谢常见的两种生物标志物。CKD患者食欲减退、消化道吸收功能下降、频繁抽血等因素导致SF和TSAT下降，出现绝对性铁缺乏，储存铁减少，铁调素表达降低。铁代谢异常时，CKD患者体内氧化应激反应增强，刺激铁调素水平升高，使FPN被降解，储存铁难以释放，导致血清铁含量下降，机体对铁的利用率下降［4］，造成相对性铁缺乏。

1.3 炎症状态 CKDⅢ~Ⅴ期患者机体处于持续的慢性炎症状态，产生C反应蛋白（CRP）、白介素（IL）、肿瘤坏死因子（TNF）α、干扰素γ等大量炎症因子，通过JAK/STAT3通路刺激血清铁调素水平病理性上调。炎症状态时红细胞生成、缺氧等因素下调铁调素的作用被削弱，促进血清铁调素高表达。

1.4 缺氧低氧诱导因子（HIF）是存在于细胞中的一种调节转录因子，能修复细胞有氧内环境，在缺氧及氧化应激状态下诱导包括铁代谢及红细胞生成相关基因的表达，改善铁的利用和吸收。在低氧条件下HIF表达升高，红细胞生成受到刺激，红细胞合成血红蛋白所需的铁增加，内源性EPO产生过多和缺氧均下调铁调素的表达，有利于铁的吸收和储存铁的动员，但促红细胞生成和缺氧抑制铁调素的机制仍需进一步研究。

2 铁调素与肾性贫血

2.1 肾性贫血研究显示，在CKDⅠ~Ⅴ期的患者中贫血发生率分别为22.0%、37.0%、45.4%、85.11%、98.29%［5］，且与肾功能大致呈负相关。肾性贫血由EPO产生减少、骨髓对EPO反应减弱、血液丢失过多、红细胞寿命缩短等引起，而微炎症状态、缺氧、铁代谢紊乱、高铁调素水平、营养不良、毒素蓄积等因素均会加重贫血。CKDⅢ~Ⅴ期患者贫血会增加心血管不良事件的发生率，且进展到终末期肾病、透析及死亡的风险均显著增加。

2.2 肾性贫血与铁代谢 CKD进展过程中有至少50%的CKDⅢ~Ⅴ期患者伴有肾性贫血，与机体铁代谢异常密切相关。CKD患者伴随持续的慢性炎症反应，大量免疫细胞参与到铁代谢的过程中，刺激血清铁调素水平迅速上升，引起体内铁代谢紊乱，导致铁的利用和摄取障碍，最终发生贫血［6］。LUCILE等［7］认为相对性缺铁的CKD患者铁调素水平升高，且与血红蛋白呈明显的负相关。血清铁调素水平过高抑制胃肠道的铁吸收和网状内皮巨噬细胞的铁释放，降低循环铁含量，导致机体铁缺乏，加重贫血。故抑制铁调素作用的信号通路降低血清铁调素水平，可以释放铁储存，改善贫血状态。

2.3 铁调素与铁代谢血清铁调素增加时，通过与FPN有机结合，增加胞内铁含量，导致体内循环铁含量降低，影响血红蛋白的合成，且血清铁调素水平升高会抑制红细胞簇形成，缩短红细胞寿命，加重CKD患者的贫血状况［8］。降低铁调素水平可以为改善贫血或提高EPO的利用率带来新的思路。

CKDⅢ~Ⅴ期患者血清铁调素和铁蛋白水平大致呈正相关，且铁调素水平升高多伴低血红蛋白或网织红细胞计数降低，这可能与红细胞生成受限有关。铁调素可作为评价红细胞生成刺激剂（ESA）反应性的指标之一，然而血清铁调素水平并不能准确预测使用ESA的血液透析患者，血红蛋白在补充铁剂后的升高情况［9］。EPO作用于机体骨髓造血系统，借助一定的机制使铁调素水平下降，活化红细胞，影响铁调素表达。研究认为，铁调素与CKD患者EPO用量呈负相关，血清铁调素水平在EPO治疗后会出现一定程度的下降［10-12］。由此可见，降低铁调素水平将有助于改善肾性贫血，减少EPO抵抗。

3 肾性贫血的治疗

肾性贫血主要的治疗方法有输血、口服及静脉补充铁剂、应用ESAs和低氧诱导因子脯氨酸羟化酶抑制剂（HIF-PHI）等，通过下调铁调素水平治疗肾性贫血还在不断探索与研究。

3.1 输血 19世纪早期人们开始尝试输血，20世纪输血治疗已十分成熟。输注红细胞可以迅速地纠正贫血，但也存在明显弊端，包括输血反应、输血相关性移植物抗宿主病、血源性传染病等。对于病情危重需要紧急补充红细胞、ESAs治疗无效及输血治疗利大于弊的肾性贫血患者而言，输血仍是一种有效方法。

3.2 口服及静脉补铁口服铁剂安全便捷，但易出现胃肠道反应，且CKD患者炎症状态下铁调素水平升高，会抑制肠上皮细胞对铁的吸收，导致口服补铁效果欠佳。20世纪50年代开始静脉补铁逐渐受到重视，静脉补铁有利于促进红细胞生成，减少ESA用量，相比口服铁剂更高效升高血红蛋白，但静脉补铁患者部分存在过敏反应或输液反应，感染风险增加，还会上调血清铁调素表达［13］。静脉补铁诱导氧化应激会诱导细胞调亡、内皮细胞损伤，增加心血管事件发生风险。一旦出现铁过载，不仅动脉粥样硬化、感染风险增加，还会造成肝损伤。

3.3 应用ESAs 1989年ESAs获美国食品与药品管理局批准上市，现已广泛应用于肾性贫血治疗。EPO刺激通过抑制铁调素的合成，促进铁的吸收，起到纠正贫血的作用，呈剂量依赖性［14］，然而持续高剂量EPO刺激下，铁吸收和铁储存增强，导致肝铁沉积增加，触发铁调素合成上调。铁调素水平过高使巨噬细胞铁转运受阻，血清铁再利用障碍，造成EPO治疗反应不佳。应用ESAs会增加高血压、血栓栓塞、心血管事件等发生的风险，促进肿瘤的进展或复发，在治疗上面临着治疗率不高、达标率低、ESA低反应性等难题。

3.4 脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）以罗沙司他为代表的HIF-PHI是近3年在治疗肾性贫血方面的新突破。一项关于HIF治疗肾性贫血的Meta分析显示［15］，应用HIF类药物组血清铁调素水平下降。美国一项145例CKDⅢ~Ⅴ期贫血患者的临床研究发现，罗沙司他对不同炎症状态的CKDⅢ~Ⅴ期贫血患者均有改善作用，且无需常规使用静脉铁剂［16］。另一项III期临床研究发现罗沙司他治疗26周后，CKD患者血红蛋白达标率达84%［17］。HIF-PHI能促进内源性EPO生成，阻断铁调素表达的信号通路，改善铁代谢，与静脉补铁及应用ESAs相比，患者依从性更高，不良反应较少，治疗肾性贫血不受炎症状态影响。

4 铁调素抑制剂

铁调素表达的调节机制可能与骨形态发生蛋白（BMP）-铁调素调节蛋白（HJV）/SMAD和激酶（JAK）/信号传导和转录活化因子3（STAT）这两种信号通路有关。基于上述信号通路，铁调素表达抑制剂的研究正在不断深入，包括铁调素拮抗剂、IL-6抗体、JAK/STAT3信号抑制剂、BMP/SMAD信号抑制剂、FPN稳定剂等。

NOX-H94（Spiegelmer®）是一种L-寡核糖核苷酸，可以结合并阻断铁调素的生物活性，是铁调素拮抗剂的一种，IL-6诱导的食蟹猴慢性贫血模型的研究中发现NOX-H94能够抑制血红蛋白［18］的下降。一项对健康志愿者进行的药效学研究证实NOX-H94能够抑制血清铁调素，且不干扰炎症反应［19］，慢性贫血患者应用NOX-H94治疗后，血清铁和转铁蛋白呈剂量依赖性增加［20］。铁调素拮抗剂还包括铁调素抗体等，铁调素抗体能结合人类的铁调素，并抑制其对FPN的作用，增强膳食铁的吸收，将储存铁动员出来用于红细胞生成［21］。

关于IL-6靶向抗体的研究已处于临床试验阶段，如托珠单抗、磺胺昔单抗等。然而使用这些药物的安全性有待验证，磺胺昔单抗可以升高血红蛋白水平，但已被证实与感染风险增加有关［22］。炎症时机体产生多种炎性因子与受体结合激活JAK，磷酸化STAT3，刺激铁调素基因HAMP转录，使血清铁调素在体内合成增加。硫化氢通过激活蛋白激酶（AMPK）的途径促进JAK的降解，通过AMPK抑制STAT3参与血清铁调素的调控［23］，但尚未进入临床试验阶段。

BMP与HJV结合后活化BMP受体，激活BMP/SMAD信号通路，诱导铁调素表达增加。黄铁酮是一种BMP抑制剂，使用这种激素具有治疗过度铁调素表达所致贫血的可能性［24］。睾酮通过减少BMP/SMAD信号表达来抑制血清铁调素，相关动物实验发现睾酮可以抑制铁调素和刺激红细胞生成［25-26］。 FPN稳定剂可以降低FPN对铁调素的敏感性，减少FPN降解，如抗FPN单克隆抗体。针对FPN的单克隆抗体LY2928057已在CKD患者中进行了测试，结果显示患者血红蛋白增加、铁蛋白减少［27］。少数研究还发现肝素和维生素D可以抑制铁调素表达，降低铁调素基因转录［28-29］。