低强度脉冲超声在口腔种植中的应用进展

叶鑫健 白怡婧 夏思齐 朱宇驰 汪淑华

作者单位：310053 浙江中医药大学

口腔种植术是近年来新兴发展的一种用于修复牙列缺损、缺失的治疗技术。骨结合（osseointegration）即种植体表面与周围发育良好的骨组织在结构和功能上的紧密结合，是口腔种植的重要基础理论［1］。随着种植技术的发展，现代口腔种植日渐高效化、广泛化。一方面，种植治疗的流程逐渐缩简，即刻早期修复成为临床种植修复的发展趋势［2］；另一方面，种植治疗的适应证也逐步放宽，越来越多患有系统性基础疾病的患者得以受益［3］。然而，临床上因种植体早期骨结合不良、稳定性丧失而导致的种植失败屡见不鲜，寻找一种简单有效的促进种植体骨结合的方法便显得至关重要［4-5］。低强度脉冲超声（LIPUS）作为一种无创伤、低副反应、操作简便、早期起效、近距离作用的生物机械性干预措施，因其安全、高效的骨诱导及骨改建效应，已被广泛应用于骨疾病与关节疾病的治疗中。本文对LIPUS在口腔种植领域的应用机制、应用特点、研究进展等方面进行综述。

1 LIPUS的作用机制与应用特点

LIPUS是一类频率超过人耳听阈上限（>20 kHz），强度为1~100 mW/cm2的声波，因其特殊的“亲骨”性能受到广泛关注，并得到美国食品与药物管理局（FDA）和英国国家卫生保健研究所（NICE）的支持用于新鲜骨折的治疗［6-7］。种植体骨结合与骨折愈合过程类似，进而学者们发现LIPUS应用于口腔种植中有着提高牙槽骨质量、促进种植体骨结合的作用［6，8］。

1.1 作用机制 LIPUS作用可能与以下机制有关［9-12］：影响成骨基因的表达，促进成骨细胞的增殖分化，提高骨密度，增加种植体周围骨量；调节间充质干细胞分化谱系，促进牙槽骨骨组织改建，改良骨小梁结构形态，提高骨强度；通过基因效应和空化效应促进牙槽骨细胞外基质形成、矿化和成熟；改善牙槽骨局部微循环、增加血流灌注，利于骨组织生长代谢；促进种植体周围骨愈合、软组织修复和血管生成，控制炎症反应和创伤性骨吸收；提高种植体植入后的初期稳定性和骨结合率，延长种植体保留时间；改善种植体生物力学性能，提高种植体对咬合负荷的承载能力。

1.2 作用特点 作为一类生物物理干预方法，LIPUS在治疗时有不同于药物的特殊性，表现为明显的时间空间分布差异：①早期起效：LIPUS治疗效果在骨结合早期阶段（炎症期和骨痂形成期）更为显著，而在第四周左右达到生物力学极限［13］；②近距离作用：通过颊部皮肤进行刺激时发现，愈接近超声发出区域（如腭区）的促进效果愈显著，而远离凝胶探针的部位（如腭区）促进效果较弱［14］；③联合效应：LIPUS与某些药物［15］、生长因子［16］或其他类型的机械微刺激［17］联合应用可能产生一定的协同效应，但这种效应并无普遍性［13］。

2 LIPUS的细胞分子学效应

2.1 骨细胞谱系改建效应 LIPUS通过基因调控对各类骨细胞的增殖分化产生影响以诱导牙槽骨及种植体周围骨组织的改建，骨髓间充质干细胞（BMSCs）在此过程中发挥重要作用［18］。研究发现，LIPUS上调牙槽骨BMSCs成骨相关基因（OPN，OCN，BMP-2，ALP，RunX2和Col-1）的表达，诱导其向成骨细胞及软骨细胞分化，并抑制破骨细胞和脂肪细胞生成［19-21］。种植体周围BMSCs也表现出活跃成骨向分化的生物学行为，电镜下可观察到前成骨样骨细胞显著增多并紧密粘附并伸展包绕于种植体表面［22］。体外细胞培养表明，LIPUS对成骨细胞、软骨细胞、破骨细胞、成牙骨质细胞、骨膜衍生细胞（PDC）、脊髓背根神经元（DRG）等细胞的数目和活性均可产生不同程度的影响［10］。在信号通路的研究上，Wnt/β-catenin、PI3K、RANKL、FAK/Akt、BMP/Smad和ERK等通路被认为可能与这类骨性效应的产生有关［23-25］。这些研究均为阐释LIPUS促进成骨分化的潜在机制提供思路。

2.1 间质细胞效应 一方面，种植区域白细胞介素-8及各类生长因子分泌量增加，调控血管内皮细胞、外周血单核细胞等的有丝分裂和募集，引导结缔组织再生［26］。另一方面，种植区细胞外基质整合素-α6β4、骨膜蛋白、相关mRNA和信号通路蛋白的表达量提高，促进牙龈上皮细胞、成纤维细胞等的增殖分化，加速口腔黏膜愈合［27-28］。这些改变可能是LIPUS影响基因表达的直接效应，亦或是机体对LIPUS引起的骨组织高代谢量的适应性改变［29］。

3 LIPUS对种植体作用的研究

适当的LIPUS刺激可通过调节骨量、改善骨质对种植体-牙槽骨界面骨形成、骨结合起到良好的促进作用［30］。

3.1 提高种植区骨量 一项研究［31］在拔牙2周后的大鼠牙槽窝中应用LIPUS（3 MHz，30 mW/cm2，10 min/d），发现刺激区牙槽骨发生显著成骨分化和骨组织再生，证实LIPUS诱导大鼠牙槽骨形成和钙化的潜能。两项研究［32-33］应用显微计算机断层扫描和扫描电镜技术对大鼠股骨、胫骨种植体周围骨进行观察发现，LIPUS（1.5 MHz，30 mW/cm2，20 min/d）可通过提高皮质骨密度和厚度、改良松质骨骨小梁空间排列结构，促进骨组织重建和矿化。

3.2 促进种植体骨结合 有研究［34-35］对新西兰白兔胫骨种植体进行随机对照实验发现，经LIPUS（1.5 MHz，30~40 mW/cm2，20 min/d）暴露后，骨密度、骨体积分数、骨-种植体接触率等组织形态计量参数和去扭矩、纳米压痕等生物力学试验结果均得到显著改善，提示LIPUS对种植体骨结合的积极影响。

3.3 加速黏膜愈合 研究［36］表明，LIPUS（3 MHz，160 mW，15 min/d）暴露通过刺激胶原蛋白生成和局部微循环加速了大鼠口腔黏膜伤口的闭合，反映了其在术后促进口腔黏膜组织愈合再生中的良好效能。

3.4 干预性治疗 研究［37-40］报道LIPUS作为某些基础性骨疾病的干预性治疗，可为种植术的开展扫除障碍，主要包括：（1）控制牙周病引发的牙槽骨骨质流失、牙槽骨萎缩性缺损、牙周膜功能减退；（2）治疗增龄性骨吸收、外伤性骨缺损导致的植入区骨量不足；（3）与抗骨质疏松药物联合应用以维持骨质疏松大鼠牙槽骨骨量，促进骨结合，抑制炎性吸收；（4）改善糖尿病大鼠骨质情况，促进种植体周围骨愈合、软骨形成和血管再生进程。

4 LIPUS的临床应用潜力及安全性

4.1 临床应用 LIPUS在口腔种植领域有着一定的应用潜力。一项包含22例参与者的临床研究［41］发现，LIPUS（1.5 MHz，30 mW/cm2，20 min/d）暴露促进种植体周围的早期骨愈合、骨再生和高质量的骨结合，可作为一种有效的干预治疗方式以挽救初期稳定性不佳的种植体，提高种植体成功率。另一项包含100例骨质疏松症种植牙患者的临床研究［42］认为，LIPUS（1.5 MHz，30 mW/cm2，20 min/d）暴露能有效提高骨密度、促进骨整合，减少术后骨吸收、刺激痛和炎症反应，有较好的临床疗效，值得临床推广。

4.2 安全性 LIPUS的人体安全性可能的影响因素主要包括使用参数、个体差异和基础性疾病等。两项临床研究［41-42］表明，LIPUS治疗过程中所有患者对超声治疗耐受良好，无明显不适。体外细胞培养未见LIPUS暴露对增殖阶段细胞活跃性产生显著影响，组织学检查也未观察到显著病理性变化。现有证据认为，LIPUS暴露产生的热量较少，短时间的LIPUS暴露不会对人体产生危害，但长期暴露于LIPUS环境中的潜在危害仍不明确［43］。

4.3 局限性 现阶段，影响LIPUS在种植领域临床推广的因素［44］主要有：①尚缺少大规模多中心的临床随机对照试验对LIPUS暴露的有效性和安全性提供高质量的证据支持；②尚缺乏LIPUS应用于牙槽骨的最佳使用参数及操作规范；③治疗装置昂贵，治疗费用较高，不进入医保；④设备笨重，不便于随身携带，需要在特定机构进行治疗；⑤治疗时间20 min/d，持续数周至数月不等，患者依从性低；⑥需要专业医师的应用指导和定期随访。

5 小结

LIPUS作为一种低成本、非侵入性的治疗性超声波，已被广泛应用于骨骼肌肉疾病的临床治疗中，在口腔种植体中的应用潜力也显露。研究表明，LIPUS对牙槽骨组织有强大的“亲和力”，能够高效、安全地施加于种植术各阶段。应用于种植前可调节牙槽骨质量和强度，为手术的开展提供必要支持；应用于种植后可促进骨结合、创伤愈合和组织再生，缩短术后愈合康复时间；联合药物应用可改善骨代谢疾病患者骨质、骨量，提高种植体远期成功率。尽管LIPUS在种植修复领域尚未广泛普及、临床推广尚存在困难，但毋庸置疑，LIPUS疗法凭借其优越的性能，在口腔种植中必将有着广阔的应用前景，这也有待更多学者通过进一步的基础研究和临床试验。