Holliday交叉识别蛋白的肿瘤标志潜能研究

拓庆银，党庆庆，李 震，张华华，韩继明*

(1.延安大学医学院；2.延安大学附属医院心脑血管病医院体检中心；3.延安市人民医院手术麻醉科，陕西 延安 716000)

Holliday交叉识别蛋白(Holliday Junction Recognition Protein,HJURP，又称hFLEF1)最早由Tatsuya Kato等人在2007年发现的[1]。作为组蛋白伴侣，HJURP是CENP-A(Centromere ProteinA,着丝粒蛋白A)在着丝粒上的定位及核小体装配的特异性伴侣蛋白；参与着丝粒和动粒的募集及组装，是CENP-A沉积和维持着丝粒的关键因素；在维持染色体结构稳定性中起着重要作用。此外，HJURP功能不全可能与肿瘤的发生发展相关[2]。

1 呼吸系统肿瘤

肺癌是呼吸系统最常见的恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的主要原因[3]。非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLCN)是最常见的肺癌类型[4]。尽管NSCLC患者在化疗、放疗和肺切除术方面取得了迅速进展，但NSCLC的5年生存率仍低于15%，与本病的复发和远处转移有关[5]。

在HJURP相关研究中，WEI Y，等[6]发现，HJURP在NSCLC中表达上调，且与NSCLC患者TNM分期、远处转移及预后不良有关；此外，HJURP沉默可抑制Wnt/β、catenin从而降低NSCLC细胞的增殖和转移，增加细胞凋亡；Zhou D，等[7]通过对公共Oncomine数据库的数据分析认为HJURP是肺癌的候选生物标志物——与正常对照组相比，循环中HJURP的表达水平较高，提示循环中的HJURPmRNA作为无创性生物标志物在肺癌诊断中有一定的应用前景。最新的两项研究中，Wang L，等[8]通过GEO数据库和String数据库分析发现HJURP与NSCLC患者的总生存率(OS)较差相关，认为HJURP可能是NSCLC发展和预后的关键基因；Fu FQ，等[9]通过肺癌术后脑转移患者组织样本的RNA测序、免疫组化分析发现HJURP蛋白表达水平可用作肺癌脑转移的预测指标。因此，HJURP可能是NSCLC患者临床治疗的新靶点。

2 消化系统肿瘤

2.1 肝癌

Huang WF，等[10]就HJURP的单核苷酸多态性(SNP)是否与中国著名的肝癌高危地区慢性乙型肝炎病毒(HBV)携带者发生肝细胞癌(HCC)的风险有关进行研究发现，C等位基因携带者中HJURP的表达水平低于A / A基因型携带者，HJURP中的rs3771333可能在介导中国人对HCC的易感性中发挥重要作用。Hu BH，等[11]发现HJURP高表达与较差的总生存率、肿瘤数量、肿瘤分化、TNM分期和Barcelona临床肝癌分期显著相关，且HJURP高表达是肝癌不良预后的独立预后危险因素；此外HJURP在HCC细胞增殖中也起着重要作用。Chen TC，等[12]发现HJURP通过上调SPHK1进而在肝癌转移中发挥重要作用；且HJURP的高表达可能预示着HCC患者较低的无病生存率和较高的微血管浸润的可能性。Gu Y，等[13]通过分析TCGA LIHC数据集发现了包括HJURP在内的13个与HCC组织学分级高度相关的核心基因，这些基因的高表达与患者不良预后密切相关，可有效区分肝癌的高组织学和低组织学等级。

2.2 结直肠癌

Kang DH，等[14]通过免疫组织化学方法对162例手术切除的结直肠癌患者的癌组织中HJURP表达水平和临床病理学因素进行了评估，发现HJURP表达越高的患者，其总生存率较高，并且下调HJURP的表达量可抑制结直肠癌细胞的增殖、迁移、侵袭和致瘤性。以上结果提示HJURP可能是结直肠癌潜在的预后生物标志物，可能作为新型的药物靶标。

2.3 胰腺癌

胰腺导管腺癌(PDAC)是胰腺最常见的恶性肿瘤。Wang CJ，等[15]的一项最新研究显示HJURP在PDAC细胞和组织中的表达显著高于正常组织细胞，且HJURP表达越高患者存活率越差；在体外HJURP对PDAC细胞的存活、迁移和侵袭均有显著促进作用，在体内也可促进肿瘤的生长和转移；此外发现HJURP可通过介导MDM2/p53轴进而调控PDAC的生长、迁移。提示HJURP可作为PDAC预后和治疗的生物标志物和靶点。

综上所述，HJURP与肝癌、结直肠癌、胰腺癌的发生、发展关系密切。HJURP的表达水平在肝癌和胰腺导管腺癌中与患者的不良预后呈负相关性，但是在结直肠癌中，HJURP表达水平越高，患者的生存率越高，说明在不同的肿瘤中，HJURP可能发挥着其不同的作用。目前关于HJURP在消化系统肿瘤发生、发展中的作用机制所知甚少，有待进一步的探究。

3 泌尿生殖系统肿瘤

3.1 肾癌

Wei WH，等[16]发现HJURP是肾透明细胞癌(Clear cell renal cell carcinoma,ccRCC)的枢纽基因，其表达水平与ccRCC患者的整体存活率和无复发存活率显著相关。Xu TB，等[17]通过加权基因共表达网络分析(WGCNA)和Cox回归分析也发现，HJURP是ccRCC的枢纽基因。Yuan JS，等[18]发现，RCC组织和细胞中HJURP的表达较低，可能与RCC患者的不良预后有关；此外，HJURP可能通过PPARγ/ SIRT1介导调节RCC细胞凋亡和增殖；该研究提示HJURP可作为RCC患者预后的预测指标。

3.2 前列腺癌

Chen YF，等[19]通过Taylor数据集的统计分析发现，HJURP上调与前列腺特异性抗原(PSA)阳性水平、高Gleason评分、晚期病理学分期及转移显著相关；HJURPmRNA表达水平越高，无生化复发生存期越短，提示HJURP可能是影响前列腺癌患者预后的癌基因。另一项前列腺癌的差异基因表达研究[20]显示HJURP的高表达与较低的无BCR生存率相关。

3.3 膀胱癌

Cao R，等[21]的一项研究显示HJURP在膀胱癌(BCa)组织中表达上调；下调HJURP可抑制BCa细胞系的增殖能力、诱导细胞凋亡和活性氧(ROS)的产生、使细胞周期阻滞于G0/G1 期；并且，在HJURP还原的BCa细胞中，PPARγ和乙酰化的p53的水平增加，而磷酸化/总SIRT1蛋白的比率降低；此外， PPARγ拮抗剂(GW9662)和SIRT1激动剂(白藜芦醇，RSV)可挽救HJURP导致的细胞周期停滞，ROS产生增加和增殖速率受抑制的细胞表型。综上HJURP可能通过BCa细胞中的PPARγ-SIRT1负反馈回路调节细胞增殖和凋亡。

然而，尽管已有的研究结果显示HJURP在泌尿生殖系统肿瘤发生发展过程中具有重要作用，但更深入的关于HJURP在泌尿生殖系统肿瘤(肾癌、前列腺癌、膀胱癌)中作用及机制的研究还较少。

4 展望

HJURP是着丝粒特异性伴侣蛋白，参与DNA双链的断裂修复，对癌细胞染色体的稳定具有维持作用。在肿瘤研究中，已有研究结果显示HJURP与多种恶性肿瘤的预后不良密切相关，且在不同的恶性肿瘤中其作用不同，可能作为恶性肿瘤治疗的潜在靶点。然而，目前关于HJURP在恶性肿瘤中的作用机制和调控网络还不清晰，仍有待进一步的研究。