5-羟色胺受体在帕金森病治疗中的应用前景

2021-11-29申延琴

延安大学学报(医学科学版) 2021年2期

申延琴

(江南大学无锡医学院神经退行性疾病和神经损伤实验室，江苏无锡 214122)

1 帕金森病

帕金森病(Parkinson′s disease,PD)在65岁以上中老年人中发病率高达2%～3%[1]。PD的发病机制尚不明确，可能与α-突触核蛋白积累、神经炎症、氧化应激等相关[2-3]，进而导致多巴胺能神经元的死亡。PD患者常表现出肌强直和运动迟缓等症状[4]。模拟PD病理学特征的公认动物模型为6-羟基多巴胺(6-hydroxydopamine,6-OHDA)损伤的大鼠模型、1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶(1-methy-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine,MPTP)诱导的猕猴和小鼠模型。

目前，临床上治疗PD主要包括以下方式：①直接提高多巴胺能神经传递功能，主要药物有左旋多巴、溴隐亭等[5-6]，但长期使用很容易产生耐受，且会出现运动并发症，包括开关现象[7]。②间接提高多巴胺的功能，通过改变参与黑质纹状体通路中神经递质或神经肽的释放量，来调节直接通路和间接通路的功能活性。此外，也可采用神经营养因子补充疗法来保护脑内的神经细胞。③外科治疗包括手术切除、脑深部电刺激和脑区局部给药治疗[8-9]，但手术治疗费用高，且具有一定适应征。④实验性细胞移植治疗，主要是移植神经干细胞，尚在初期探索阶段且效果并不理想。所以，PD目前尚未有效果良好且持久的治疗方法。

2 5-HT受体与PD

PD的5-羟色胺(5-HT)能神经系统也受到影响，并且有研究报道5-HT能神经元丢失早于多巴胺能神经的退行性变[10]。5-HT主要参与运动、痛觉以及自主功能的调制。5-HT通过与不同的5-HT受体结合产生不同的生理功能。目前研究显示，5-HT共有7种受体，14种亚型[11]。以下主要讨论5-HT1A、5-HT1B/1D、5-HT2A、5-HT2C、5-HT4受体与PD的关系。

2.1 5-HT1A受体与PD

在6-OHDA损伤大鼠模型中，5-HT1A受体mRNA表达和蛋白水平均无明显变化[12-13]。在MPTP诱导的PD猕猴模型壳核中，5-HT1A受体密度增加，而在海马区和中缝核区5-HT1A受体密度减少[14]，经过长期左旋多巴治疗后，尾状核基质5-HT1A受体水平增加[15]。PD患者新皮层中5-HT1A受体增加[16]，也有研究表明，PD患者的前扣带皮层、脑岛和尾状核中的5-HT1A受体水平降低[17]。在6-OHDA损伤的大鼠模型中，5-HT1A激动剂R-(1)-8-OH-DPAT与左旋多巴同时给药时可以减少细胞外多巴胺水平[18]。激动剂BAYx3702增加腹侧被盖区和内侧前额叶皮层多巴胺的释放[19]。杏仁核5-HT1A激动剂的激活可以改善6-OHDA损伤后大鼠的焦虑水平[20]。此外，受体激动剂可以减轻6-OHDA损伤大鼠和MPTP处理猕猴因长期使用左旋多巴导致的运动障碍[21-22]。丁螺环酮(5-HT1A激动剂)也可减轻PD患者因长期口服左旋多巴导致的运动障碍[23]。但由于目前没有特异选择性5-HT1A激动剂，也无法评估其不良反应。有报道R-(1)-8-OH-DPAT会恶化MPTP诱导的PD猕猴模型的运动功能评分[22]。

2.2 5-HT1B/D受体与PD

人类5-HT1B受体和5-HT1D受体具有高度氨基酸序列同源性[24]。大鼠新生黑质纹状体多巴胺能神经元被破坏后，纹状体、苍白球和黑质区的5-HT1B/D受体水平增加[13]。5-HT1D受体在PD患者黑质致密部、伏隔核、尾状核和壳核区域密度均无变化[25]。6-OHDA损伤的大鼠给予左旋多巴治疗后，5-HT1B受体及其适配器蛋白p11水平增加[26]。MPTP损伤猕猴的黑质网状部和壳核区域，5-HT1B受体水平增加，左旋多巴治疗后，尾状核、伏隔核和外侧苍白球5-HT1B/D受体水平增加[27]。尽管动物模型表明了5-HT1B/D受体参与PD，但是6例PD患者尸检表明，黑质和纹状体内5-HT1B/D受体水平无变化[28]，此现象也许与病程有关。在6-OHDA损伤大鼠模型中，给予5-HT1B受体激动剂治疗可减少左旋多巴治疗导致的运动障碍[21]。在MPTP诱导的PD猕猴模型中，非选择性5-HT1B激动剂可减少左旋多巴导致的异动症运动障碍，但也可加剧PD运动失能[29]。5-HT1B/D激动剂可减轻大鼠和猕猴PD模型中左旋多巴诱导的典型不自主运动障碍[30]。

2.3 5-HT2A受体与PD

在PD患者新皮层中，5-HT2A受体水平增加。在6-OHDA损伤的大鼠中，5-HT2A mRNA表达在纹状体中增加，在皮层或丘脑底核中不增加[12，31]，而这种效应能被左旋多巴所逆转[32]，但也有研究表明，6-OHDA损伤的大鼠中，纹状体以及扣带、岛叶、前额叶和初级躯体感觉皮质中的5-HT2A受体水平降低[33]。在MPTP损伤的猕猴中，损伤后皮层和基底神经节5-HT2A受体水平没有变化。而在慢性左旋多巴治疗后，纹状体、运动皮层中层和前扣带皮层的5-HT2A受体水平增加[34]。在特发性PD中，5-HT2A受体水平在颞叶皮质下降[35]。也有研究发现PD患者眼眶页皮层BA11和颞中回BA21中的5-HT2A受体水平增加[16]。伴有视幻觉的PD患者颞叶皮层的5-HT2A受体水平增加[36]。这些视觉处理和运动控制关键区域的5-HT2A受体水平的变化极可能表明，它们介导左旋多巴诱导的视幻觉和运动并发症。非选择性5-HT2A拮抗剂利坦色林和氯氮平可以改善雷氯必利导致的强直性昏厥[37-38]，选择性5-HT2A受体拮抗剂未能减少左旋多巴导致的异动症运动障碍，但减少了多巴胺D1受体激动剂引起的运动障碍[39]。一种选择性的5-HT2A反向激动剂被证明在MPTP诱导的PD猕猴模型中减轻了一定程度的左旋多巴导致的异动症运动症状，而没有恶化运动评分[40]。非选择性5-HT2A受体拮抗剂已经对左旋多巴诱导的异动症运动障碍、精神病行为、震颤和抑郁症显示出一定程度的疗效。大多数5-HT2A拮抗剂除了对5-HT2A受体具有高亲和力外，还对其他5-羟色胺、多巴胺、肾上腺素能和/或毒蕈碱受体具有高亲和力，所以对于PD运动和非运动症状的疗效，不能只归因于5-HT2A受体。

2.4 5-HT2C受体与PD

在6-OHDA损伤的大鼠中，纹状体中的5-HT2C受体mRNA表达降低[32]，L-DOPA处理对5-HT2C mRNA水平没有影响[32]。在MPTP诱导的PD小鼠模型及运动障碍PD患者中，5-HT2C受体水平在黑质网状部升高[41]。对6-OHDA损伤大鼠给予选择性5-HT2C受体拮抗剂SB-200、646A和SB-206、553可增强喹匹罗抗PD作用[42]。在MPTP诱导的PD小鼠模型中，选择性5-HT2C受体拮抗剂SB-206、553对运动缺陷没有影响[43]。在左旋多巴治疗中加入5-HT2C受体拮抗剂美舒麦角可改善特发性PD患者的震颤、强直、运动迟缓和开关现象[44]。两项研究发现，在左旋多巴中添加美舒麦角或溴隐亭可以产生额外抗PD作用[45]，如可改善情绪，但也会引发幻觉并加剧运动障碍[46]。美舒麦角单独给药时，可发挥抗PD作用，但不如左旋多巴有效[47]。美舒麦角在PD中的作用不完全是由于它对5-HT2C受体的作用，因为美舒麦角及其代谢物与多巴胺D2受体具有高亲和性[48]。电生理和生化数据表明，5-HT2C受体激动剂减少中脑皮质边缘DA功能，而5-HT2C受体拮抗剂增强其功能。然而，5-HT2C受体对黑质纹状体的DA系统并没有发挥相关作用[49]。

2.5 5-HT4受体与PD

在6-OHDA损伤的大鼠中，纹状体中5-HT4受体水平没有变化[50]，另有研究发现尾侧纹状体5-HT4受体水平增加，但吻侧纹状体和苍白球区域没有变化[51]。PD患者壳核和黑质中的5-HT4受体水平没有变化[52-53]。5-HT4受体可调节大鼠纹状体和黑质区域多巴胺释放[54-58]，5-HT4受体也可调节吗啡诱导的大鼠纹状体多巴胺释放，但不调节伏隔核、安非他明或可卡因诱导的纹状体多巴胺释放[59]。

PD患者的非运动症状常常出现在运动症状之前，表现为胃肠道功能障碍(便秘、胃轻瘫等)[60]、情绪障碍(抑郁、冷漠)[61]和认知障碍[62]等。特别是胃肠道症状中的便秘，是PD患者出现最早、最常见的症状[63]。5-HT4受体激动剂已被批准用于治疗慢性便秘[64]。在典型的运动症状出现前，PD患者常常会出现胃排空受损、便秘和排便功能障碍等胃肠道症状[65]，有临床研究表明5-HT4受体激动剂可以改善PD患者胃肠道动力和便秘[66-68]，这有可能是因为PD患者肠神经元损伤[69-70]，导致的胃肠道动力障碍[71]。多项研究表明，5-HT4受体对肠神经元的存活和神经发生是必需的[72-73]，这可能是由于PD患者肠神经元损伤导致的[69-70]。另一方面，5-HT4受体激动剂西沙必利增加血浆左旋多巴的平均值和峰值水平，改善视觉-手控协调和步态[74]。5-HT4受体激动剂可能是由于其对胃肠道运动的有利影响，增加了左旋多巴的吸收，从而提高血浆左旋多巴水平。