活血化瘀类中药治疗阿尔茨海默病的研究进展

陈宇航，兰江纯，张晓宇，闫丽文，郑慧敏，何珊

(山东中医药大学药学院，山东 济南 250355)

阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)是一种常见的中枢神经系统退行性疾病，病理特征主要为 Tau 蛋白的过度磷酸化形成的神经纤维缠结(neurofibrillary tangle，NFT)和β-淀粉样蛋白(amyloid β-protein，Aβ)沉淀形成的老年斑(senile plaque，SP)。其常见的临床症状为记忆功能减退、认知功能障碍及人格改变等。AD 既增加了家庭的经济负担，也影响了患者的生存质量。随着老龄化社会的到来，对人类健康的威胁引起了人们的极大关注[1]。目前，AD 的发病机制尚未明确，但可能与自由基损伤、神经元凋亡、脑内炎症、中枢胆碱能功能障碍等多种因素有关[2]。

1 AD的发病机制

Aβ是由淀粉样前体蛋白在体内代谢生成，具有 39～43 个氨基酸残基，其与 AD 的形成密切相关。当Aβ 生成和清除失衡时，会引起 Aβ 异常沉积，导致 SP及炎症反应进而启动氧化应激、神经元的损伤和凋亡等级联反应，最终导致 AD 相关的神经元凋亡和突触衰竭[3-5]。

此外Tau蛋白的高度磷酸化也与AD的形成有着密切的关系，高度磷酸化的Tau蛋白会导致神经纤维的微管稳定性降低，进而影响神经细胞的细胞内微管解聚，影响神经细胞的正常生理活性，导致出现一系列的神经元异常的现象。Tau蛋白的磷酸基增多也是造成NFT形成的主要原因，而NFT对神经细胞具有一定的毒性作用，从而引起一系列的病变。

此外，关于AD的发病机制还有胆碱能假说、胰岛素抵抗假说及神经血管学说等。现代各种理论的以及假说的提出对AD的治疗机理以及作用范围起到了一定的作用，但是上述理论只能从片面的观点解释AD的产生原因，并没有从整体观念来探寻AD的防治方法。中医讲究整体观念以及辨证论治，从而有利于从人体整体来把握AD的产生原因，并通过治疗整体的方式来缓解治疗AD。

2 活血化瘀法在治疗AD方面的理论基础

中医关于 AD 的相关论述大多见于“神呆”“呆证”“善忘”“郁证”“不慧”等病证范畴中。中医理论认为AD 是一种全身性疾病，病位在脑，与心、肝、脾、肺、肾功能失常有关，其疾病证候特征以虚为本，以实为标，本虚在于肾精不足，髓海亏虚；标实在于痰浊瘀血闭阻脑络，临床多见虚实夹杂证[6]。其发生是一个慢性的病理生理过程，不是某单一因素所导致的单一脏器病变，而是由年迈体虚，久病耗损，而致气、血、痰、郁、瘀等病邪为患交互作用所致。

在AD的整个过程中，肾虚髓减，血瘀，痰凝相互夹杂、互相影响,共同推动着AD的发生和发展。痰瘀在体，会影响血液的状态,影响血液正常运行而致血瘀；血瘀的存在又影响津液的输布而令痰生。二者相互影响，最终导致上扰神明，使清台受损表现出痴呆的症状。

现阶段中医对AD的防治主要在于补脾肾之虚，活血以逐瘀。由于老年人脏腑功能退化，易出现虚症，肝肾阴虚则阳亢，脾虚则痰饮内停，体内运化失常则影响血液的运行，瘀湿上行，进而影响脑部神明，髓海不能及时充盈，导致各种病症发作。

魏山寅等[7]总结归纳了AD的组方药物的类别分布情况，发现在126味治疗AD的组方药物中，活血化瘀类中药一共使用了15味，174次，使用频率为13.6%，其用量为第二多，常与补肾益精[8]、益气养血、化痰开窍等药物一起使用从而达到更好地治疗效果,说明活血化瘀类中药在治疗AD的药物中其起到重要作用。现对临床和实验研究中对AD表现出干预作用的活血化瘀中药进行介绍。

3 活血化瘀类中药对治疗AD起到的作用

3.1 单味中药及单体

3.1.1 丹参 丹参是中国传统药物，最早记载于《神农佰草集》，主要用于活血化瘀、清心除烦、通经止痛等。丹参的主要有效成分有丹参酮类、丹酚酸类以及甾醇类、三萜类等其他成分。丹参酮ⅡA在防治AD方面有不错的效果。研究发现丹参酮ⅡA可以抑制Aβ的形成与沉积，抑制Tau蛋白过磷酸化反应[9]。丹参酮ⅡA还具有明显的抗炎症作用、抗氧化应激作用从而保护神经元。丹参的多种提取物也都具有一定胆碱酯酶抑制作用[10]。可以期待丹参在临床AD治疗中有好的应用前景。

3.1.2 银杏叶 银杏叶提取物(Ginkgobilobaextraction，GBE)是指从银杏叶中提取出来的具有特殊药理活性的混合物，具有活血化瘀、通络止痛的功效。GBE的主要活性成分[11]为黄酮类，其可降低Aβ毒性保护神经细胞，提高两种特殊酶在清除氧自由基时的活性，提高记忆认知能力，达到抗AD的效果。同时，GBE中的萜酯类(包括白果内酯和银杏内酯)具有抗炎和神经保护的作用。此外，其中的有机酸类和长链醇及微量元素，亦可以减轻神经细胞的损伤，扩张血管改善循环。

GBE对AD的作用机制[12]有：减少Aβ的生成和沉积，抑制其神经毒性；提高乙酰胆碱水平，抗氧化保护线粒体，保护血脑屏障，减少神经元凋亡，抗凋亡与促分化作用，抗炎作用，减少Tau蛋白的过磷酸化，维持内质网稳定，拮抗N-甲基-D-天门冬氨酸受体。此外，徐英妹等[13]通过实验发现AD患者通过银杏叶提取物与多奈哌齐的共同治疗，提高了治疗效果，且不容易产生并发症，安全性更高。

3.1.3 三七 被李时珍成为“金不换”的三七具有活血化瘀，消肿定痛的功效。三七的主要有效成分为三七总皂苷。三七常用于跌打损伤和各类内外出血症，可抗血栓形成，保护血管细胞，促进微循环，减少神经细胞的凋亡。李爱东等[14]的实验显示三七总皂苷通过上调去整合素-金属酶表达，上调过氧化物酶体增殖物激活受体，减少Tau蛋白的过磷酸化，从而清除自由基，并明显抑制炎症反应的发生。同时，三七皂苷可以有效降低Aβ的毒性作用从而更好地保护神经细胞，抑制神经细胞凋亡从而达到增强AD实验动物的学习与记忆能力。此外还有大量的实验研究表明淫羊藿与三七常作为补肾活血法的君臣药[15]。三七与淫羊藿配伍使用，能够有效抑制Aβ的沉积，减少Tau蛋白的过磷酸化。同时淫羊藿与三七及其有效成分可以改善AD患者的胆碱神经功能，还可以拮抗AD患者的氧化应激损伤、神经元凋亡，同时抑制AD炎症反应，改善AD的突触的可塑性损伤。

3.1.4 红花 红花有活血通经，去瘀止痛的功效。实验结果证明[16-17]，红花中的红花黄色素(SY)可以通过细胞激活和炎症信号通路减轻β淀粉样蛋白诱导的阿尔茨海默病大鼠学习和记忆障碍。SY能增强痴呆大鼠的空间学习记忆能力，降低空间学习记忆的含量iNOS、IL-1β、IL-6和TNF-α抑制胶质细胞的激活。此外，SY处理抑制M1的释放促炎细胞因子(iNOS和CD86)，增加arginase-1、CD206和ym1的表达从而降低模型大鼠炎症反应。同时，免疫组织化学染色显示，SY处理效果显著下调APP/PS1小鼠Aβ1-42沉积及胶质纤维酸性蛋白(GFAP)水平。生化结果表明，SY处理降低了小鼠海马皮质中可溶性和不溶性Aβ1-42和可溶性Aβ1-APP/PS1-42水平。此外，SY处理降低了Aβ生成相关的蛋白，以及清除相关增加APP/PS1小鼠大脑中Aβ表达的酶。这些结果表明，SY是一种很有前途的治疗AD的方法。

3.1.5 红景天 红景天具有益气活血通脉的效果。多次细胞实验结果证明[18]，红景天是一种具有较强抗衰老作用和抗氧化作用的天然药物。红景天成分复杂，其中含多种二萜类成分、黄酮苷等。红景天中的各种有效成分可以通过提高某些关键酶的活性从而清除体内的高活性自由基，减轻真核细胞中DNA的氧化损伤，从而达到抗衰老的作用。杨德森等[19]研究红景天苷这一有效成分对AD大鼠的影响，观察其对实验大鼠的学习认知能力和大鼠脑内的Aβ含量等各方面的影响。结果表明红景天苷能显著提高大鼠的学习记忆能力，大剂量可以改善Aβ所导致的记忆力障碍；降低海马和血清中的Aβ含量，减少海马的损伤和海马神经细胞凋亡，减轻Aβ的毒性作用。秦丽红等[20]的大鼠实验结果表明，在使用红景天后，AD大鼠大脑海马组织中的MAPKs阳性神经元和蛋白明显减少，大鼠的认知和记忆功能得到改善。简言之，红景天具有抗衰老抗氧化的功能，有效降低Aβ的沉积，而且毒副作用小。此外，红景天可配合多奈哌齐联用[11]，增强免疫力，抗缺氧，改善心脑血管供血，减少神经细胞凋亡，增强记忆学习能力。

3.1.6 川芎 川芎常用于活血行气，祛风止痛，活血祛瘀作用广泛，适宜瘀血阻滞各种病症;可治头风头痛、风湿痹痛等症。昔人谓川芎为血中之气药，殆言其寓辛散、解郁、通达、止痛等功能。张春等[21]通过小鼠实验观察，发现川芎嗪可明显改善AD模型小鼠的学习记忆功能,增强海马chAT活性(P<0.01)和AchE活性(P<0.05),上调M受体数目(P<0.005)。证明川芎嗪可明显提高模型小鼠的学习记忆能力,改善海马胆碱能系统功能。刘长安等[22]对阿尔茨海默病大鼠的实验表明，川芎嗪通过对阿尔茨海默病大鼠海马神经元RAGE-ERK1/2-p38-NF-κB信号通路的下调作用,有效抑制神经元活性氧生成,降低Aβ的神经毒性,改善阿尔茨海默病大鼠脑组织炎性,进而发挥其抗阿尔茨海默病及神经保护作用。

3.1.7 山楂 山楂是活血化痰，健脾开胃，消食化滞的良药，对胸膈痞满、疝气、血瘀、闭经等症有很好的疗效。现代药理研究表明[23]，山楂具有改善神经行为和改善认知障碍的作用，是一种潜在的用于AD的治疗策略。据报道[24]，木脂素可能抑制体内Aβ的积累，减少脑Aβ的积累。实验表明[25]，山楂种子中分离得到7种木脂素，其中一种为新木脂素(木酚素)，以及6种已知化合物。通过THT结合检测抑制作用自诱导的Aβ聚集活性。以及木脂素与Aβ1-42的结合作用通过分子对接进行研究。根据结果，化合物5和6表现出较强的抑制活性，MolDock评分高于姜黄素。这些木脂素可能是治疗阿尔茨海默病的较有前景的化合物。

3.1.8 葛根 中药葛根可以通经活络，具有降血压、降血脂、降血糖的功效，可以用于治疗冠心病等疾病，其主要活性成分为葛根素。庞广福等[26]通过大鼠实验观察，发现葛根素与乌圆补血口服液共同使用可使实验AD大鼠的学习认知能力有显著的上升，AD症状减弱。小剂量的葛根素即可使AD患者的病情缓解。而且小剂量的使用可以有效地减弱在葛根素治疗时的产生的各种不良反应。马冬雪等[27]进行的小鼠实验证明淫羊藿、黄芪、葛根的有效成分组方可以通过减少AD小鼠模型脑铁超载从而保护神经元。

3.1.9 温郁金 温郁金是具有活血止痛、行气解郁等功效。齐越等[28]的研究报告显示，温郁金挥发油可以减轻神经元的损伤，从而使AD模型小鼠的学习和记忆的能力有所改善。与此同时研究发现温郁金水提物可以保护海马区神经组织，防止细胞紊乱和水肿等问题[29]。

3.1.10 姜黄 姜黄可以破血行气，通经止痛。姜黄素是姜黄的主要成分。将外泌体设计成为能够专门携带姜黄素的特殊载体，可以通过防止神经元死亡、保护神经细胞，从而减轻AD患者的病症[30]。孙冬梅[31]的实验结果显示姜黄素明显地提高了AD小鼠的空间记忆和空间学习方面的能力。研究显示[32]姜黄素能够清除自由基，与此同时它同样可以有效地抑制Aβ的神经毒性，从而保护神经细胞，达到提高学习记忆能力的目的。

3.2 中药复方

3.2.1 复方丹参片 复方丹参片由丹参、三七、冰片等中药制成。张为等[33]探讨了复方丹参片和多奈哌齐同时使用在治疗AD时所产生的治疗效果及其作用方式。在实验过程中，对实验中AD患者的血清检测及不良反应进行检测，同时对他们的心理状态和认知能力等各个方面进行仔细的观察和详细的记录。分析数据结果，与单纯使用多奈哌齐治疗，复方丹参片联合使用可以更有效拮抗AD所致的EAAs毒性，从而起到防治AD 的作用。

3.2.2 通络救脑口服液 通络救脑复方由三七、栀子配伍而成，已成功地对血管性痴呆患者进行了Ⅰ期临床试验[34]。研究表明，通络救脑口服液可以通过抑制海马区脑组织RAGE 和 Aβ 的表达，以减轻 RAGE 和 Aβ 介导的神经病理损伤作用[35]。通络救脑复方对脑缺血后神经元具有一定的保护作用，可以减轻炎症因子对脑组织的级联损伤，改善 AD 模型大鼠的学习记忆能力，提高Aβ1-4损伤的脑微血管内皮细胞的活力。

3.2.3 补阳还五汤 补阳还五汤是清代名中医王清任的活血祛瘀的方药,此方具有补气活血通络作用。在改善心肌缺血、修复神经损伤方面经常使用，临床用于治疗脑血管、神经系统疾病。董晓红等[36]分离鉴定分析了补阳还五汤的化学成分包括黄芪甲苷、阿魏酸、芍药苷、红花黄色素和川穹嗪等。于修芳等[37]观察补阳还五汤对AD治疗的可能机制，可以得到结论：补阳还五汤能显著降低AD小鼠海马炎症因子的表达，提高其学习能力。曲岩等[38]分析大鼠实验发现补阳还五汤中有效成分可以抑制Aβ生成，黄芪甲苷对AD细胞模型抑制效果最为显著。补阳还五汤防治AD的作用机制[39]有：减少Aβ的形成及沉积，抑制炎症因子降低炎症反应，减少神经元凋亡，调节神经递质代谢。

3.2.4 黄芪三仙汤 黄芪三仙汤有补肾益气、活血通络的功效。AD患者脑内大都具有免疫炎症反应的现象，因此具有抗炎作用的药物可以起到延缓和缓解AD病情的效果。周志昆等[40-41]进行的实验结果表明，黄芪三仙汤可以调节细胞的免疫功能，抑制Aβ导致的严重的免疫炎症反应。

3.2.5 天芪益智颗粒 天芪益智颗粒由红芪和红景天组成，以益气活血法为组方原则，具有益气解毒、益智醒 脑之功效。药理学研究表明，红芪水提物具有抗炎、抗氧化、保护神经细胞损伤、抗衰老等作用[42]。药理学研究表明，红景天具有抗自由基损伤、 延缓衰老、调节神经及内分泌系统等作用，其机制与抑制老年小鼠脑内单胺氧化酶 B 活性和增加脑内中枢 神经递质5-HT 和多巴胺含量有关[43]。相关研究表明[44]，天芪益智颗粒能够改善快速老化小鼠的学习和记忆能力，其机制可能与调节脑组织内中枢神经递质 NE 和 5-HT 的含量相关。

4 关于利用活血化瘀药预防AD的展望

未来医疗卫生的发展重心逐渐偏向于以预防为主，治疗为辅的方向，AD的发作具有一个缓慢的发病过程，可以通过借助中医药治疗的理论来预防AD的出现，借助活血化瘀药物来增加自身的免疫性以及降湿化浊，增强气血在体内的作用，同时通利水道，防止湿瘀化毒，从疾病的产生方面来预防AD。

最近的研究表明，化瘀中药的作用与自噬密切相关，一些具有祛瘀/化浊作用的中药可以增强自噬，清除Aβ及Tau，从而达到治疗AD的效果。如益智化浊中药远志的提取物可以诱导自噬作用增强，提高LC3-Ⅱ的水平，促进细胞清除过多的Aβ，减少Aβ的分泌[45]；祛痰药槲皮素可以诱发自噬，清除和抑制Tau蛋白的过度磷酸化，从而修复受损的中枢神经，提高突触可塑性，改善AD认知功能[46]；散瘀化痰药白藜芦醇上调LC3-Ⅱ的表达，降低p62的表达从而诱导自噬，可能是其抗氧化、神经保护作用及改善AD动物模型学习记忆能力的深层机制[47]。因此，以自噬通路为靶点对化瘀中药进行防治AD的研究，将为中医药治疗AD及开发新型抗AD药物提供新的思路。现阶段中医药对于AD的治疗已经初见成效，相信在将来中医药一定能在防治领域大展手脚。