颅内动脉粥样硬化性狭窄导致的急性大血管闭塞性缺血性卒中血管内治疗进展

李玉林 潘海洲 高宇海 陈岩 万曙

近年来，卒中已成为导致我国城乡居民的第一位死因，其发病率逐年上升，平均每年增长8.3%，中国是卒中终生风险最高、疾病负担最重的国家[1-2]。急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）是最常见的卒中类型，约占全部卒中的60%～80%[3]。国家卫生健康委脑卒中防治工程委员会、中华医学会神经外科学分会神经介入学组、中华医学会神经病学分会脑血管病学组等多个专业机构制定并修正了多个指南和专家共识[4-5]，大大促进了我国AIS的治疗进展。AIS病因主要包括心源性栓塞（cardioembolism，CE）、颅内动脉粥样硬化性狭窄（intracranial arteriosclerotic stenosis，ICAS）、动脉夹层等，其中CE、ICAS是最常见的原因，亚洲人ICAS发生率明显高于西方人群。由于病因、发病机制不同，ICAS导致的急性大血管闭塞性缺血性卒中（acute ischemic stroke with large vessel occlusion，AIS-LVO）有其自身特点，常规支架取栓、抽吸治疗效果欠佳；机械取栓术虽然可以复通血流，但很快因为原位狭窄导致的血小板聚集再次闭塞，经常发生在ICAS的部位。目前对于ICAS导致的AIS-LVO，除支架取栓外，往往需要局部动脉溶栓、静脉应用抗血小板药物以及球囊扩张、支架置入等更复杂的操作。本文就ICAS导致的AIS-LVO血管内治疗进展作一述评。

1 ICAS和AIS

颅内动脉粥样硬化在亚洲人群相对常见，占缺血性中风的25%～50%[6-8]。国内一项关于ICAS分布及预后的大型、前瞻性、多中心队列研究（CICAS研究）指出，缺血性卒中或短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）的患者中，46.6%合并ICAS（狭窄率＞50%）[7]。此外，颅内动脉粥样硬化显著增加卒中再发风险：对于无颅内动脉狭窄的患者，1年后卒中再发比例为3.27%；而伴有颅内动脉粥样硬化且狭窄程度50%～69%、70%～99%的患者，1年后卒中再发比例分别为3.82%、5.16%；对于颅内动脉完全闭塞的患者，1年后卒中再发比例高达7.27%[7]。韩国一项研究显示，ICAS引起的急性脑卒中占所有脑卒中的22.9%～42.5%[9-10]；而此病因在西方国家AIS中的占比仅为5.5%[11]。

2 ICAS导致的AIS-LVO院前急救

AIS的治疗具有很强的时间依赖性。ICAS导致的AIS-LVO院前救治包括提高公共识别卒中的能力、院前急救人员采用合适的量表评估患者、将可疑的AIS-LVO患者直接转运至具备血管内治疗能力的高级卒中中心并实施预警、缩短启动血管内治疗的时间等。需要特别指出的是，对于有多次TIA且多为同一动脉供血区内多次发作病史，出现失语、忽视、运动功能受损等症状，既往相关检查提示颅内动脉粥样硬化的高危患者及其家属，应加强卒中宣教。

3 ICAS导致的AIS-LVO术前预判

自2015年几项随机对照试验研究结果公布以来，血管内介入治疗成为AIS-LVO的标准方案。机械取栓是治疗颅内大动脉闭塞引起的AIS的有效方法，但主要用于CE，而不是ICAS，这是由于发病机制不同所致。因此，早期鉴别ICAS导致的AIS-LVO，可指导手术策略的制定。

ICAS导致的AIS-LVO患者较CE导致的AIS-LVO患者年龄更大，男性居多，常合并高血压、高脂血症、颅内外其他部位动脉粥样硬化病变等，多有长期吸烟史，而后者多伴有心房颤动等心脏疾病[12]。CE导致的AIS-LVO通常发病突然，病情瞬间恶化；而ICAS导致的AIS-LVO通常病情反复，发病前常有多次TIA或急性脑梗死发作[12]。在后循环病变中，ICAS导致的AIS-LVO占比相对较高[12-13]。

急诊心电图检查是临床上用于病因判断的常用检查方法。CE导致的AIS-LVO心电图检查多提示心房颤动。在2种病因导致的AIS-LVO患者中，颅脑CT检查均可见大脑中动脉高密度征，但ICAS导致的AIS-LVO多表现为点状征，而CE导致的AIS-LVO多表现为条索状。MRI检查有助于鉴别2种病因导致的AIS-LVO，T2像磁敏感血管征更常见于CE导致的AIS-LVO患者[10]。

此外，血管内治疗术中观察也有助于病因判断：（1）在ICAS导致的AIS-LVO中，闭塞多位于大脑中动脉M1的平直段和基底动脉中段，而CE导致的AIS-LVO中，多位于血管分叉段[14]。（2）栓塞病变导丝多通过顺利，而狭窄闭塞病变导丝通过往往比较困难；支架导管通过后可见首过效应[15]。（3）支架回撤时头端形态发生变化，如栓塞病变支架张开后回撤过程中头端无明显变化，始终保持张开状态；而狭窄闭塞性病变在支架回撤过程中由于狭窄病变束缚，头端往往以收缩状态通过病变部位。

4 ICAS导致的AIS-LVO血管内治疗

近年来，AIS-LVO的早期血管内治疗取得了较大进步。2015年，5项关于机械取栓治疗AIS的临床随机对照实验（包括MR-CLEAN研究、EXTENDIA研 究、ESCAPE研 究、SWIFT PRIME研 究、REVASCAT研究）结果证实，对于发病6 h内的前循环AIS-LVO患者，静脉溶栓联合机械取栓组即刻血管再通率、术后90 d预后良好率均优于单纯静脉溶栓组[16-20]。2018年《新英格兰医学杂志》连续发表了另外2项临床随机对照试验研究结果（DAWN研究、DEFUSE3研究），将前循环AIS-LVO患者接受机械取栓的时间窗扩展至16～24 h，标志着卒中的早期血管内治疗进入组织窗评估阶段[21-22]。但是上述研究病例均为西方国家脑卒中患者，而东西方人群在急性脑卒中病因学上存在差异；此外，上述研究纳入的病例中多为CE导致的AIS-LVO患者，因此严格意义上说，上述研究的结论应为机械取栓是治疗栓塞性病变导致的AIS-LVO的有效方法。

ICAS导致的AIS-LVO发病基础是颅内血管局部的重度原位狭窄，其血栓负荷量相对较小，虽然机械取栓或静脉/动脉溶栓可以暂时复通血流[9，23-24]，但是由于原位狭窄未解决，血小板容易在狭窄段再次聚集而导致血管再次闭塞。因此，对于ICAS导致的AIS-LVO急性期血管内治疗，处理原位狭窄和降低血小板聚集可能是治疗的关键，而非通过支架拉出血栓，因此其治疗具有自身特点。

4.1 机械取栓虽然直接机械取栓不是ICAS导致的AIS-LVO血管内治疗的关键，但支架置入可以快速恢复前向血流，识别狭窄部位和长度，并进一步帮助判断是否合并原位狭窄，因此目前临床上常常先采用支架拉栓。但对于ICAS导致的AIS-LVO，不主张多次反复拉栓，如1～2次血流仍不通，应尽早开展球囊扩张。对于CE导致的LVO，手术目的是通过取栓支架拉出血管内血栓，因此在匹配靶血管的前提下，直径适当大且长的支架更有助于将血栓卡住，进而拉出体外。对于ICAS导致的AIS-LVO，血栓往往负荷量很少，通过静脉/动脉溶栓或支架导管时就可能使血管复流；另一方面，大支架会增加血管内膜损伤风险，加快血小板聚集，因此在机械取栓时，选择相对较小且短的支架可能更为合适。

4.2 球囊扩张血管成形术处理原位狭窄是ICAS导致的AIS-LVO治疗过程中的关键环节，球囊扩张是有效方案。对于球囊的选择，多根据远端血管直径的测量结果选择合适球囊，不宜选择过大的球囊，以免造成夹层或内膜损伤，球囊扩张血管成形术目的是恢复正向血流和改善重度狭窄。一些药物球囊的应用可能会进一步降低再狭窄的风险[25]。

4.3 抗血小板药物的应用ICAS导致的AIS-LVO复通相对容易，但是取栓后再次闭塞的风险可达65%，使用替罗非班可降低再次闭塞的风险，提高血管再通率[26]。替罗非班是一高效可逆性非肽类血小板表面糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，可竞争性抑制纤维蛋白原和血小板GPⅡb/Ⅲa受体的结合，抑制血小板聚集、延长出血时间、抑制血栓形成。虽然有文献报道了替罗非班应用后的脑出血转化，但是目前多数医生认为替罗非班并不增加颅内出血的发生风险[27-28]。本研究团队根据自身临床经验，认为早期使用替罗非班可防止复通后血小板聚集导致的再闭塞，是ICAS导致的AIS-LVO血管内介入治疗的关键。临床上，当判断可能是ICAS导致的AIS-LVO时，在微导管通过狭窄段后即可早期使用替罗非班。

4.4 补救性支架置入术如果在充分使用替罗非班的情况下，球囊扩张后仍不能维持正向血流，可考虑行补救性支架植入术[27，29]。支架的选择主要有球扩支架、自膨式支架。球扩支架径向支撑力大，再次发生狭窄的风险小，但雪犁效应明显，对穿支影响较大；而ICAS导致的AIS-LVO原位狭窄多位于大脑中动脉M1段和基底动脉中段，这些部位均为穿支相对丰富的位置，因此对于球囊扩张后原位狭窄改善明显的患者，可能使用自膨式支架更安全。常用的自膨式支架有EP、Solitaire、neuroform EZ[30]。但是自膨式支架径向支撑力差，再狭窄发生风险相对高，对于球囊扩张后局部狭窄仍较重的患者，球扩支架可能是较好的选择。

5 ICAS导致的AIS-LVO预后

目前关于ICAS导致的AIS-LVO临床报道不多，仅有的几个报道和本研究团队临床经验提示，ICAS导致的AIS-LVO患者临床预后好于CE导致的AIS-LVO患者[9，28-29，31]。原因可能有以下几点：（1）由于慢性动脉粥样硬化导致的原位狭窄患者其他血管代偿较好，因此发生急性大血管闭塞时，脑梗死面积、美国国立卫生研究院卒中量表评分均较CE导致的AIS-LVO患者低；（2）ICAS导致的AIS-LVO患者原位狭窄远端血栓负荷量小，有助于提高血管内治疗再通率；（3）由于ICAS导致的AIS-LVO患者颅内其他血管代偿好、血栓负荷量低等，反复取栓损伤血管、缺血再灌注致出血等并发症的风险明显降低。这提示我们对于ICAS导致的AIS-LVO患者，由于急性大血管闭塞前就长期合并原位狭窄，血管代偿情况相对较好，不能单纯依据时间窗筛选血管内治疗病例；对于ICAS导致的AIS-LVO超时间窗患者，组织窗评估可能更为重要。

6 ICAS导致的AIS-LVO术后处理

一般情况下，ICAS导致的AIS-LVO血管内治疗术后无需抗凝治疗；但考虑到短期血小板聚集导致再次闭塞风险较高、球囊扩张后内膜损伤、支架植入后有血栓形成等，主张给予抗血小板聚集治疗。血管内治疗术后短期缺血再灌注导致出血转换风险相对较高，术后早期临床上多采用微量泵持续给予替罗非班。至于口服抗血小板治疗，目前尚无确切方案，多参考AIS治疗原则。多项随机对照试验研究证实，AIS早期给予双联抗血小板聚集药物的疗效优于单用阿司匹林，且不增加出血风险[32-33]，但是术后采用单抗还是双抗、何时给予口服抗血小板药物治疗仍未明确，目前临床上主要依据是否伴有术后颅内出血、血管内治疗后残留狭窄程度、是否植入支架等进行考量。对于ICAS导致的AIS-LVO患者，术后推荐应用他汀类药物。他汀类药物可改善血脂水平和血管内皮功能，改善侧支循环，降低患者出院时神经功能缺损评分[34]和再次卒中的发生风险[35]。

7 小结

近年来，AIS血管内治疗取得了一定的进步，各种新技术、新材料不断涌现。然而，我国ICAS导致的AIS-LVO发生比例仍较高。由于发病机制不同，ICAS导致的AIS-LVO血管内介入治疗手术策略不同于CE导致的AIS-LVO，其手术方式更复杂，球囊血管成形术和补救性支架植入比例更高；此外，这类患者术前时间窗的评估、静脉溶栓效果、抗凝抗血小板聚集药物的使用等也可能不同于CE导致的AIS-LVO，但目前相关临床研究较少，更无大型随机对照试验研究，因此需要提高重视并进一步开展深入研究。