慢性胰腺炎疼痛的药物治疗进展

杨振, 海军军医大学第一附属医院规培轮转基地 上海市 200433

王腾,胡良皞,海军军医大学第一附属医院消化内科 上海市 200433

0 引言

慢性胰腺炎(chronic pancreatitis,CP)是以临床上以腹痛为特征,形态上以胰腺钙化、腺泡萎缩、破坏和间质纤维化为特征,功能上以外分泌功能不全和内分泌功能不全为特征的慢性炎症性疾病.CP临床表现多样,其中疼痛是CP患者住院治疗最常见的原因[1].

1999年Ammann等[2]首次提出CP疼痛的AB分型:A型是短期(一般不足10 d)的间歇性复发性疼痛,B型是持续性或频繁发作的疼痛,每次发作持续时间大于2 mo.为更好指导患者临床治疗,上海长海医院消化内科根据病程中是否有急性胰腺炎(acute pancreatitis,AP)发作将其分为4型:(1)复发性急性胰腺炎:AP反复发作(大于2次); (2)反复疼痛:多次疼痛但血淀粉酶无升高; (3)为(1)+(2); (4)慢性胰源性疼痛:呈持续性(＞8 h/d或每次发作持续2 mo以上)或频繁发作性疼痛(＞2 次/wk)[3].本文就非AP发作的CP疼痛药物治疗进行综述.

1 慢性胰腺炎疼痛机制

CP疼痛机制复杂,包括氧化应激、炎症刺激、胰管压力增高、神经源性改变等,且近期研究显示其与神经病变可能更为相关[4].

炎症是CP疼痛的重要原因.免疫细胞在胰腺实质产生大量细胞因子(如IL-8)及趋化因子,可导致腺泡细胞破坏及局部缺血,从而刺激胰腺感觉神经导致疼痛信号传入[5].CP疼痛也与胰腺中肥大细胞数量增加有关.肥大细胞产生类胰蛋白酶,可激活胰腺感觉神经元上蛋白酶活化受体2,从而增强疼痛信号的传递[6].

CP动物模型及组织病理提示神经源性改变主要有以下方面:(1)神经重塑:CP疼痛患者胰腺组织中可见神经增生和肥大.而在中枢神经系统,CP疼痛患者内脏疼痛相关的皮质厚度较正常人变薄,灰质体积减少,特别是在中央前回和壳核中[7].(2)神经源性炎症:相关研究发现[4]促炎症细胞因子(胰蛋白酶、缓激肽、H+、Ca2+等)使外周痛觉传入神经兴奋阈值降低,从而使局部神经异常兴奋,导致脊髓背根神经元合成大量P物质与降钙素基因相关肽,到达胰腺炎症组织周围,加重炎症和疼痛.(3)中枢敏化:主要表现为中枢疼痛阈值下降,对伤害性刺激应答增强以及感受野扩展,导致正常组织产生疼痛.其可能与脊髓胶质细胞过度活化,抑制通路下调有关[8].

另有研究发现[9]CP疼痛与多个抑郁相关基因(如:ROBO2,CTNND2,SGCZ,CNTN5及BAIAP2)有相关性.临床一部分CP疼痛患者使用抗抑郁药治疗有效也能支持该结论.

2 疼痛药物治疗

CP药物治疗有不同种类,以下分别进行论述.

2.1 常规镇痛药 关于镇痛药用于CP疼痛治疗,目前没有统一的治疗策略.我国慢性胰腺炎诊治指南指出[10]CP疼痛治疗应遵循世界卫生组织在1986年提出的癌痛药物三阶梯治疗原则.第一阶梯常用药物包括对乙酰氨基酚及非甾类抗炎药.美国胃肠病学院(The American College of Gastroenterology,ACG)指南推荐第一阶梯首选对乙酰氨基酚,因其不良反应更小[11].二阶梯为弱阿片类药物,如曲马多、可待因、丁丙诺啡.加拿大慢性非癌性疼痛(chronic non-cancer pain,CNCP)管理指南推荐曲马多、可待因可作为轻中度CNCP一线治疗,推荐的起始剂量为100-150 mg/d,最大剂量不超过400 mg/d[12].三阶梯为强阿片类药物,如哌替啶、羟考酮、吗啡.有文献表明,哌替啶对于治疗CNCP无益,因其生物利用度差且可诱发癫痫[13].

美国介入疼痛医师协会指出羟考酮短期治疗CNCP有一定疗效,但长期应用效果尚不明确[14].近期一项横断面研究显示,长期使用阿片类药物的CNCP患者中,CP患者占21%,位列第一,且每日使用平均剂量为189.2 mg吗啡等效剂量(morphine equivalent dose,MED)[15].美国疾病预防控制中心(The Center for Disease Control and Prevention,CDC)建议对于慢性疼痛病人,应尽量避免阿片类药物用量大于90 mg MED/d[16].有报道提出,CP患者阿片类药物滥用比例达3.8%,故需进一步规范该类药物在CP疼痛治疗中的应用[17].

2.2 辅助镇痛药 近几年关于辅助镇痛药(如普瑞巴林、加巴喷丁、氯胺酮等)的研究很多,合理使用辅助类镇痛药可有效减少阿片类药物用量[18].

普瑞巴林作为抗惊厥药,主要作用于突触前神经元,抑制递质释放.在荷兰和丹麦共同开展的一项随机对照试验证实了普瑞巴林用于治疗CP疼痛的有效性[19].该试验共入组64例CP患者,34名试验组患者接受了普瑞巴林75 mg 2/d,3 d增加到150 mg 2/d,1 wk进一步提高到300 mg 2/d,继续服药2 wk后逐渐停药.对照组接受相同剂量的安慰剂.所有CP患者在药物治疗前后分别接受了定量感觉测试.结果表明,普瑞巴林对中枢敏化有抑制作用,因而对于CP疼痛能起到治疗作用.丹麦的另一项临床随机对照研究结论显示普瑞巴林治疗CP疼痛缓解率达70%,而最显著的副作用为头晕,发生率为38%[20].

另有研究指出普瑞巴林联合抗氧化剂可有效缓解CP疼痛,降低CP患者病程中的住院概率[21].该研究入组了90名CP患者,均分为2组.试验组接受普瑞巴林150 mg 2/d(第1周75 mg 2/d)及抗氧化剂(2 g蛋氨酸,600 μg有机硒,9000 IUβ-胡萝卜素,0.54 g抗坏血酸和270 IU生育酚)治疗,剂量均分为3/d,治疗8 wk.对照组接受同等剂量安慰剂(成分为淀粉和乳糖)治疗.在2 mo时间内,试验组患者疼痛强度(VAS评分)明显降低(1.3±0.9vs2±08),非阿片类镇痛药用药天数优于对照组(54.4±2.9vs55.7±1.5),且平均住院次数降低(0.2±0.5vs0.6±0.7),因而得出该结论.

2.3 胰酶 关于胰酶用于治疗CP疼痛的有效性一直存在争议.目前被普遍接受的机制是胰蛋白酶在十二指肠内负反馈抑制胆囊收缩素(cholecystokinin,CCK)分泌,减少胰酶的分泌,从而降低胰管内压.有学者指出胰酶种类很关键,要在十二指肠内负反馈抑制胰酶分泌需使用非肠衣型制剂[22].

美国、日本、欧洲等多个胰腺病学会联合制定的CP疼痛管理共识指出,大剂量的胰酶可作为缓解CP患者疼痛的初始治疗,并且推荐与低剂量抗氧化剂联合应用.关于胰酶的用法与用量问题,共识建议采用单片胰酶含量不低于25000USP单位的制剂,每次4-8片,每日4次[23].

一项Meta分析入组了5项随机对照研究,4项应用肠衣型胰酶的研究并未发现胰酶治疗能缓解CP疼痛,仅上文提到的应用非肠衣型胰酶的研究结果为阳性.通过Meta分析发现胰酶和安慰剂对缓解CP疼痛评分无统计学差异[24].目前,ACG及联合欧洲胃肠病学(United European Gastroenterology,UEG)指南均不推荐胰酶用于治疗CP疼痛[11,25].所以其临床应用有待进一步研究证实.

2.4 抗氧化剂 CP患者体内抗氧化因子(如维生素E)水平较正常人下降,这是抗氧化剂治疗CP的理论基础.英国曼彻斯特一项对30名CP患者的临床队列研究10年随访结果显示抗氧化治疗对缓解CP疼痛无明显作用[26].另一项印度开展的随机对照试验则证实了抗氧化剂治疗CP疼痛的有效性[27].该试验中71名CP患者接受抗氧化剂治疗(600 g有机硒,0.54 g抗坏血酸,9000 IUβ-胡萝卜素,270 IUα-生育酚及2 g蛋氨酸),56名对照组患者接受安慰剂治疗,结果显示试验组每mo疼痛减少天数(7.4±6.8vs3.2±4,P＜0.01)及疼痛完全缓解率(32%vs13%,P＜0.01)均优于对照组.

有两项Meta分析均各纳入了8个临床研究,结果均显示抗氧化剂一定程度上能缓解CP患者疼痛,但效果有限[28,29].另一项Meta分析发现单独使用抗氧化剂对于缓解CP疼痛无益[30].不同指南关于抗氧化剂治疗CP疼痛是否有效也存在争议.ACG推荐对于CP疼痛患者使用抗氧化剂治疗,但无法提供最佳剂型及剂量[11].UEG指南则不推荐抗氧化剂治疗[25].所以要明确抗氧化剂在CP疼痛治疗中的地位,仍有赖于后继大量临床试验及基础研究.

2.5 非特异性药物 丝氨酸蛋白酶抑制剂NI-03(甲磺酸卡莫司他)治疗CP疼痛的作用机制目前尚无定论,但已在日本临床经验性使用.有研究表明其通过抑制单核细胞和胰腺星状细胞的活性来减轻胰腺纤维化程度,从而缓解CP疼痛[31].有前瞻性队列研究发现接受NI-03和未接受该药治疗的CP患者糖尿病发病率分别为24.3%vs32.7%,从而推断NI-03能降低CP患者中糖尿病的发生率[32].另外,Yamawaki等[33]入组了17例早期CP患者,发现卡莫司他(300 mg/d)、胰酶(1200 mg/d)及雷贝拉唑(10 mg/d)三联疗法对缓解早期CP疼痛有效(P＜0.01).此药物目前正在美国进行Ⅱ期临床试验[34].

生长抑素类似物和CCK拮抗剂均可减少胰液分泌,但因缺乏大规模临床试验证据,并未广泛应用于CP疼痛治疗.早期开展的一项随机对照试验中,入组了10名CP患者,使用生长抑素类似物奥曲肽(100 μg 3/d),结果发现短期奥曲肽使用对缓解CP疼痛无效[35].佛罗里达大学一项早期的临床研究发现奥曲肽对于其他药物治疗都无效的CP患者疼痛能起到一定缓解作用,且推荐剂量为200 μg 3/d[36].日本2002年的一项多中心临床研究入组了207名CP患者,随机被分为四组,分别接受CCK拮抗剂氯谷胺300、600、1200 mg/d及安慰剂治疗四周,结果提示疼痛缓解率300 mg组为36%,600 mg组为59%,1200 mg组为52%,对照组为36%(P＜0.05),该研究提示氯谷胺能缓解CP疼痛,且推荐剂量为600 mg/d[37].近期一项小鼠实验证实CCK拮抗剂丙谷胺能降低CP模型小鼠胰腺炎症及纤维化基因表达,为临床应用提供了理论基础[38].

除此之外,一氧化氮合成酶抑制剂已在CP小鼠模型中被证实有效缓解疼痛,待下一步临床试验数据完善,有望为CP疼痛患者药物治疗带来新希望[39].

2.6 中医中药 疾病的分期和病性的虚实是用中药治疗CP需明确的首要问题.脾胃虚弱证、肝胃不和证及脾胃虚寒证是以腹痛为表现的主要证型.指南建议[40]中药联合西药治疗,以中药治疗为主,逐步过渡至中药代替西药治疗.脾胃虚弱证推荐参苓白术散、六君子汤、人参健脾丸或四君子丸等.肝胃不和证可用胡柴疏肝散、柴芍六君丸、逍遥丸或疏肝止痛丸等.脾胃虚寒证可运用黄芪建中汤、附子建中丸或小建中片等.另除口服用药,也可用六合丹、双柏散等外敷治疗.

3 结论

综上,CP疼痛药物治疗与疼痛机制研究紧密相关.常规镇痛药物在临床应用相对普遍,但因其不良反应需注意避免滥用.普瑞巴林等辅助镇痛药物给临床带来了新的选择.胰酶、抗氧化剂的有效性目前尚存争议,抗氧化剂的相关研究推荐使用复合剂型.甲磺酸卡莫司他、一氧化氮合成酶抑制剂等有待更多高质量研究以用于临床规范化治疗.但目前已了解的疼痛机制及治疗方法尚不能完全缓解患者的症状,具有一定局限性,仍需更多高质量的临床研究.笔者认为,在CP疼痛患者的临床治疗中,首先要明确患者是否处于急性发作期,若是,治疗原则同AP.排除急性发作后,首先推荐大剂量胰酶联合质子泵抑制剂治疗.若疼痛无明显改善,再按世界卫生组织的癌痛药物升阶梯原则治疗.若以上治疗无效,可进一步行内镜或外科手术治疗.同时可充分发挥中医中药的优势与特色.