维得利珠单抗治疗炎症性肠病的研究进展

靳琦文,王晓娣

靳琦文,北京大学中日友好临床医学院 北京市 100029

王晓娣,北京中日友好医院消化内科 北京市 100029

0 引言

炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)是一类与免疫相关且病因未明的慢性炎症性肠道疾病,包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)、克罗恩病(Crohn′s disease,CD)和病理不能确定为UC或CD的未定型结肠炎(indeterminatecolitis,IC).Ng等人[1]的一项研究表明:总体而言,在北美和欧洲,22项关于CD的研究中有16项(72.7%)和18项关于UC的研究中有15项(83.3%)报告了炎性肠病的发生率稳定或下降.自1990年以来,非洲,亚洲和南美等新兴工业国家的发病率一直在上升,我国现有的流行病学数据表明IBD发病率和患病率均有上升趋势,根据2014年中国疾病预防控制中心数据统计:中国2005-2014年间IBD总病例约为35万,到2025年,预计中国的IBD患者将达到150万例[2].目前IBD的主要治疗药物有氨基水杨酸类[3-5]、糖皮质激素、免疫抑制剂及包括抗肿瘤坏死因子(tumornecrosis factor,TNF)-ɑ在内的生物制剂[6-8]等,但在临床上对治疗药物无效或不耐受的情况下,使用新的治疗策略显得尤为必要.近年来,整合素拮抗剂维得利珠单抗(Vedolizumab,VDZ)成为一种新的治疗选择[9],本文就维得利珠单抗在IBD治疗中的作用机制及应用的研究进展作一综述.

1 IBD的发病机制

IBD的病因和发病机制目前尚未完全明确,但大量研究显示其主要是受到遗传易感性、免疫失衡和共生肠道菌群变化的影响[10-14]导致的特发性、慢性、复发性炎症性疾病.

1.1 遗传学因素 众多研究已经确定了240多个遗传风险位点,其中约30多个遗传位点在CD和UC中共享[15],其中包括如CARD 15(又称为NOD2)、DLG5、MDR1、PPARG、IL23R变异体等基因[16],这些基因的异常影响了包括免疫调节、黏膜屏障完整、微生物清除、细胞迁徙以及细胞内环境稳态相关等重要生物功能[17,18],致使肠道上皮屏障功能遭到破坏.

1.2 肠道微生物环境 肠道微生物是一类长期定植在肠道黏膜表面或肠腔的微生物,这种肠道微生物环境对于肠道内稳态和功能、健康和疾病都是必要的[19],但必须保持对肠道微生物区系的耐受性,才能从中受益; 相反若上皮屏障被破坏,这些肠道微生物会通过屏障受损处进入固有层细胞激发异常免疫反应,诱发IBD[20-22].

1.3 环境因素 众多关于IBD流行病学的研究已证实环境因素在IBD发病机制中的重要作用,目前主要影响因素包括饮食[23-25]、吸烟[26]、肥胖、心理压力、阑尾切除[27]、药物等,这些因素通过不同的机制导致肠道上皮屏障受损,促进细菌进行肠道移位从而激活了强烈的免疫应答,产生大量细胞因子及炎症介质引起黏膜炎症反应.一项研究发现大量食用加工肉等蛋白质类及饮酒更易诱导IBD复发[28],而低可发酵低聚糖、二糖、单糖、多元醇(fermentable oligo-,di-,mono-saccharides,andpolyols,FODMAPs)饮食可改善IBD患者的腹痛、腹胀、排便习惯改变等胃肠功能紊乱症状[29].

1.4 免疫因素 IBD的免疫失调的特征是上皮屏障的损伤,屏障破坏后肠道菌群驱动的炎症扩张和大量细胞浸润固有层,其中包括T细胞、B细胞、巨噬细胞、树突状细胞和中性粒细胞.激活的固有层细胞在肠道局部组织中产生高水平的促炎细胞因子,包括TNF、白细胞介素(interleukin,IL)-1β、干扰素-γ和IL-23/Th17途径的细胞因子[30].若此时免疫调节未控制炎症反应,免疫细胞就会对持续暴露的微生物的产物或来自微生物的抗原产生免疫应答并分泌细胞因子,促进肠道慢性炎症的发展,逐渐发展为各种并发症[31].

2 生物制剂是治疗IBD的新型药物

传统治疗IBD的药物多为非生物制剂药物(包括氨基水杨酸、类固醇和免疫抑制剂等),该些药物虽能改善症状,但不能阻止潜在的炎症过程,也不能改变疾病进程[32].随着人们对人体免疫系统和IBD发病机制研究的不断深入,众多新型生物制剂被开发出来,这些新型生物制剂针对不同的靶点达到不同程度的临床诱导及缓解,下面对新型生物制剂的作用及不良反应进行综述.

2.1 抗TNF-α 目前可用的TNF-α抑制剂包括英夫利昔单抗(Infliximab,IFX)、阿达木单抗(Adalimumab,ADA)、依那西普(Etanercept)、戈利木单抗(Golimumab)、赛妥珠单抗(Certolizumab-pegol,CZP)等,Infliximab是最早被美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration,FDA)批准用于治疗IBD的生物制剂,对免疫抑制剂及激素不能耐受或无效的中、重度UC患者均有效,目前常作为UC的二线治疗药物,TNF-α抑制剂主要不良反应包括感染、肿瘤发生风险等,且TNF-α对于肉芽肿形成是非常重要的,故禁用于活动性肺结核和其他严重感染或机会性感染的患者; ABBASS等[33]的一项研究表明ADA治疗常见的不良事件包括注射部位反应、腹痛、乏力、恶心及CD加重等.

2.2 抗IL-12/23 目前应用较广的抗IL-12/23抗体为乌司奴单抗(Ustekinumab),瑞莎珠单抗(Risankizumab,Skyrizi)、Brazikumab、Mirikizumab,其中乌司奴单抗2016年被FDA和欧洲药品管理局(European Medicines Agency,EMA)批准可用于治疗对常规或抗TNF治疗无效的CD患者,是首个针对IL-12和IL-23细胞因子的IgG1型单克隆抗体,是抗TNF-α无效的一种新选择,在乌司奴单抗的临床试验中,最常见的不良反应包括鼻咽炎、上呼吸道感染和咳嗽等.

2.3 JAK抑制剂 JAK抑制剂不同于其他生物制品属于非免疫原性口服小分子制剂,通过特异性抑制JAK/STAT信号通路阻断大量促炎细胞因子的下游效应,从而改善疾病临床表现[34].常用的JAK抑制剂有托法替尼(Tofacitinib)、菲戈替尼(Filgotinib,GLPG0634),目前处于临床试验阶段[35],其中托法替尼已获得FDA和EMA的批准,用于治疗中重度UC患者,但该药说明书中有严重感染和恶性肿瘤风险增加的黑框警告.

2.4 鞘氨醇-1-磷酸受体调节剂 鞘氨醇-1-磷酸(Sphingosine-1-Phosphate,S1P)是一种信号分子,调节淋巴细胞从淋巴器官进入血液和炎症组织的运输.奥扎尼莫德(Ozanimod)属于S1P调节剂的一组,它们是下调淋巴细胞上S1P受体亚型1和5的小分子,阻止淋巴细胞从淋巴结运输到炎症部位[36],此外还有埃特拉西蒙德(amislimod,APD334)和伊曲西莫德(Etrasimod,MT1303)处于临床试验阶段.

2.5 整合素拮抗剂 目前可应用的整合素拮抗剂有那他珠单抗及维得利珠单抗,前者于2004年FDA批准用于治疗复发性多发性硬化症(multiple sclerosis,MS)和CD,后因其罕见不良事件:进行性多灶性白质脑病(progressive multifocal leukoencephalopathy,PML)退出市场[37]; 后者为具有肠道选择性的整合素拮抗剂,本文主要对维得利珠单抗的作用机制及临床试验及应用做一综述讨论.

3 维得利珠单抗的简介

维得利珠单抗,又称MLN-02、LDP-02、MLN0002[38],是一种人源化的IgG1型单克隆抗体,2014年,EMA和F D A批准其用于治疗中到重度U C和C D,自此Vedolizumab可作为一线生物制剂或用于对TNF-α拮抗剂治疗应答不充分、失应答或不耐受的中至重度活动性UC和CD患者[39,40]并于2020年3月12日获得中国国家药品监督管理局(National Medical Products Administration,NMPA)批注上市.

4 维得利珠单抗治疗IBD的作用机制

已知肠道黏膜免疫系统异常反应导致的炎症过程在IBD发病中起重要作用,而IBD的病程进展与淋巴细胞向胃肠道迁移相关,这种特殊的选择性迁移粘附过程是由淋巴细胞表面的粘附分子-整合素及其内皮配体相互作用完成的.整合素由α和β两个亚基组成,表达于某些B和T淋巴细胞表面,通过两个亚基的不同组合,截至目前可鉴定出至少24种特定的整合素,其中与淋巴细胞迁移到胃肠道组织相关的包括α2β2、α4β1和α4β7[41],通过拮抗以上受体即可在炎症过程中抑制淋巴细胞向胃肠黏膜的迁移[38,42].α4β7整合素主要表达于记忆性T淋巴细胞表面[43],其配体MAdCAM-1分子主要表达于肠道黏膜相关淋巴组织及固有层的血管内皮细胞上,整合素α4β7与MAdCAM-1相互作用,介导淋巴细胞穿越内皮细胞间隙,渗入胃肠道炎症部位,对IBD的慢性炎症活动进展有重要影响.

在认识到α4β7与MAdCAM-1间的选择性作用后,研究证实小鼠抗体ACT-1可以与α4β7复合物选择性结合[44],并在绢毛猴的慢性结肠炎模型中导致快速缓解[45].维得利珠单抗是ACT-1的人源化版本,通过阻止整合素α4β7与MAdCAM-1配体的结合,抑制T细胞的活化、粘附和向肠粘膜的迁移,从而发挥抗炎作用[46].

Hesterberg等人[45]为明确整合素α4β7在结肠炎发病机制中的功能相关性,利用人类溃疡性结肠炎的动物模型-绢毛猴,分别给予抗整合素α4β7的单克隆抗体和无关的对照单克隆抗体,发现前者在慢性结肠炎动物中应用时,可以改善炎症活性,并迅速改善血便等症状.此外,通过对粘膜活检样本的形态计量分析,抗体治疗降低了α4β7+淋巴细胞和α4β7中性粒细胞和巨噬细胞的粘膜密度(P＜0.05),证实了抗α4β7单克隆抗体是治疗调节胃肠道炎症的有效药物; 为进一步确定整合素α4β7的拮抗作用是否能在灵长类动物中产生唯一的肠道选择性抗炎活性,Fedyk等人[47]用维得利珠单抗重复给药4、13、26 wk,观察其对健康食蟹猴肠道内外的潜在影响.最后通过对各器官组织形态学分析显示只有胃肠道组织中白细胞的数量降低.胃肠道组织中β7+淋巴细胞频率显著降低(P＜0.05),而外周血中α4β7+记忆性T淋巴细胞频率显著升高(P＜0.05).这种升高是针对α4β7+记忆辅助T淋巴细胞的,其他白细胞亚群的水平仍然不受影响,并且维得利珠单抗没有系统地抑制适应性或先天免疫反应.研究表明[47]在灵长类动物中,维得利珠单抗可以通过阻断整合素α4β7产生肠道选择性抗炎作用.

在多项动物实验证实维得利珠单抗药物有效性及安全性的基础上,各个国家开始了关于维得利珠单抗的临床试验及多中心真实世界经验研究,为临床应用提供了更多的支持证据.

5 维得利珠单抗治疗IBD的临床疗效及安全性

5.1 临床疗效

5.1.1 临床试验:GEMINI Ⅰ期试验[9]评估了维得利珠单抗对UC患者的疗效,在诱导试验中,374名患者(队列1)在第0、2周接受vedolizumab(300 mg剂量)或安慰剂静脉注射,521名患者(队列2)在第0、2周接受维得利珠单抗开放标签治疗,在第6周进行疾病评估,结果显示:第6周时队列1中治疗组和安慰剂组临床应答率分别为47.1%(106/225)和25.5%(38/149)(P＜0.001)、临床缓解率分别为16.9%(38/225)和5.4%(8/149)(P=0.001)、黏膜愈合率分别为40.9%(92/225)和24.8%(37/149)(P=0.001).第6周时将上述两个队列中达到临床应答的373名患者随机分配为维得利珠单抗维持治疗组(4 wk/次、8 wk/次)和安慰剂组,第52周时维持治疗组临床缓解率分别为41.8%(51/122)和44.8%(56/125)均显著高于安慰剂组15.9%(20/126)(P＜0.001).研究表明作为UC的诱导和维持治疗,维得利珠单抗与安慰剂相比显著有效.此外一项系统分析[48]纳入了四项研究表明维得利珠单抗在UC的诱导缓解(RR=0.86,95%CI:0.80-0.91)、临床反应(RR=0.82,95%CI:0.75-0.91)及内镜下缓解(RR=0.82,95%CI:0.75-0.91)方面均优于安慰剂.

Feagan等人[49]对GEMINIⅠ期试验的数据进行了事后分析,收集了464名未接受过TNF拮抗剂治疗的患者和367名TNF拮抗剂治疗失败的患者,在这些人群中评估GEMINIⅠ期试验的预定结果.结果显示:在未接受TNF拮抗剂治疗和TNF拮抗剂治疗失败的患者中,维得利珠单抗诱导和维持治疗UC的疗效好于安慰剂,并且在接受多珠单抗治疗的第6周,未接受TNF拮抗剂治疗者的治疗效果优于接受TNF拮抗剂治疗失败者.

GEMINI Ⅱ期试验[50]评估了维得利珠单抗对中-重度活动性CD患者的疗效,在诱导试验中,368名患者(队列1)在第0、2周随机分配接受维得利珠单抗(300 mg剂量)或安慰剂静脉注射,747名患者(队列2)在第0、2周接受维得利珠单抗开放标签治疗,在第6周进行疾病评估,结果显示:第6周时队列1中治疗组临床缓解率为14.5%(32/220),明显高于安慰剂组6.8%(10/148)(P=0.02),但治疗组与安慰剂组的疾病活动指数(Crohn′s Disease Activity Index,CDAI)-100反应(CDAI得分较基线下降≥100)率分别为31.4%(69/220)和25.7%(38/148)(P=0.23),差异无统计学意义.第6周时将上述两个队列中达到临床应答的461名患者随机分为维得利珠单抗维持治疗组(4 wk/次、8 wk/次)和安慰剂组,第52周时维持治疗组临床缓解率分别为39.0%(60/154)和36.4%(56/154),均显著高于安慰剂组21.6%(33/153)(每4 wkP=0.004,每8 wkP＜0.001),CDAI-100反应率分别为43.5%和45.5%,安慰剂组为30.1%(每4 wkP=0.005,每8 wkP=0.01).上述研究表明作为CD的诱导和维持治疗,维得利珠单抗与安慰剂相比显著有效,但在第6周的诱导治疗期,治疗组与安慰剂组的CDAI-100反应率差异无统计学意义.

GEMINI Ⅲ期试验[51]评估了维得利珠单抗对抗TNF药物治疗失败的中-重度活动性CD患者的疗效,将416名中、重度活动期(CDAI:220-400分)CD患者随机分为治疗组和安慰剂组,分别于0、2、6周给予维得利珠单抗或安慰剂治疗,初步分析包括既往对TNF拮抗剂治疗失效的315名患者; 二次分析包括整个人群,分别在第6、10周时进行疾病评估.结果显示:初步分析中治疗组和安慰剂组在第6周时的临床缓解率分别为15.2%和12.1%,两组差异无统计学意义(P=0.433),CDAI-100反应率分别为39.2%和22.3%,治疗组高于安慰剂组(P=0.001); 在第10周时治疗组和安慰剂组临床缓解率分别为26.6%和12.1%(P=0.001),CDAI-100反应率分别为46.8%和24.8%(P＜0.0001),维得利珠单抗治疗组均高于安慰剂组,研究表明维得利珠单抗对抗TNF药物治疗失败的 CD 患者有效,但起效较慢,通常需要10wk甚至更长时间; 但无论是第6周还是第10周,维得利珠单抗治疗组的CDAI-100反应率均高于安慰剂组.二次分析中发现对未接受过TNF拮抗剂治疗的患者中,其治疗组和安慰剂组的10周临床缓解率分别为35.3%和16.0%(P=0.025),表明维得利珠单抗对未接受过TNF拮抗剂药物治疗的患者比安慰剂更有效.

Sands等人[52]对GEMINI Ⅱ、Ⅲ期试验的数据进行了事后分析,收集了516名未接受过TNF拮抗剂治疗的患者和960名TNF拮抗剂治疗失败的患者,在第6、10、52周对临床缓解、CDAI-100反应率、持续的临床缓解以及无激素缓解率进行评估.结果显示在未接受过TNF拮抗剂治疗或治疗失败的人群中,维得利珠单抗都比安慰剂有效,证实维得利珠单抗可以有效诱导和维持CD临床应答,尤其是未使用过抗TNF药物的患者.

VERSITY研究[53]评估了维得利珠单抗与阿达木单抗对中至重度活动性UC的疗效,是一项多中心的3b期双盲、双模拟的随机对照试验.研究纳入了769名患者将其随机分组至维得利珠单抗组及阿达木单抗组,在第2、4、6、14、22、30、38、46、52周对临床应答率、临床缓解率、黏膜愈合及组织学缓解方面进行评估.从研究数据分析可得知维得利珠单抗组最早在第2周就达到了临床应答,并在第6周超过了阿达木单抗组;从第14周起,维得利珠单抗临床应答率一直保持显著高于阿达木单抗(67.1%vs45.9%,P＜0.0001); 52 wk时维得利珠单抗组和阿达木单抗组的临床缓解率分别为31.3%(120/383)、22.5%(n=87/386),差异有统计学意义(P=0.006).上述研究表面维得利珠单抗在临床缓解和内镜改善方面均优于阿达木单抗.

5.1.2 真实世界经验研究:Kopylov等人[54]的一项研究证明了维得利珠单抗在真实世界中的有效性和安全性,这项研究纳入了以色列8个中心的204名正在应用维得利珠单抗治疗的IBD患者(130名CD患者,69名UC患者,5名IC),其中7.4%的患者未接受过TNF拮抗剂治疗,对上述患者进行前瞻性随访14 wk,观察主要终点是在第14周时诱导临床缓解,次要终点包括临床反应及无激素临床缓解.结果显示:CD和UC组患者在14 wk时临床有效率分别为53.1%和43.2%,临床缓解率分别为34.6%和28.4%,无激素缓解率分别为29.2%和24.3%,另有10.7%和20.3%的患者因治疗无应答或不良反应(包括与IBD相关的住院、手术、感染以及即刻和迟发性超敏反应等)停用维得利珠单抗.该研究在对以色列众多接受过TNF拮抗剂治疗的IBD患者中证实了维得利珠单抗在诱导临床缓解和无激素缓解方面的有效性和安全性.

Amiot等人[55]的一项研究调查了维得利珠单抗在TNF拮抗剂治疗失败的患者中的有效性和安全性,研究纳入了173名CD患者及121名UC患者,在第0、2、6周给予维得利珠单抗(300 mg剂量)静脉注射,随后每8 wk静脉注射1次,评估14 wk时的诱导治疗结果.结果显示:CD和UC组患者在14 wk诱导治疗时临床有效率分别为64%和57%,临床缓解率分别为36%和39%,无激素缓解率分别为31%和36%.研究表明维得利珠单抗在TNF拮抗剂治疗失败的CD或UC患者中的安全性是可靠的.

Baumgart等人[56]的一项研究观察了维得利珠单抗治疗CD和UC的真实世界临床疗效,招募了212名(97名CD患者,115名UC患者)新接受维得利珠单抗治疗的成人IBD活动期患者,在第0、2、6周给予维得利珠单抗(300 mg剂量)静脉注射,随后每8 wk静脉注射1次,观察主要终点是14 wk时诱导临床缓解,次要终点包括第6周的临床缓解、第6周和第14周的无激素临床缓解、第6周和第14周的临床应答等.结果显示,14 wk时CD和UC的临床应答率分别为60.8%和57.4%,临床缓解率分别为23.7%和23.5%,无激素缓解率分别为19.6%和19.1%.研究表明了维得利珠单抗在日常使用中的有效性.

Shelton等人[57]的一项多中心队列研究评估了维得利珠单抗在第14周治疗IBD的疗效,纳入了172名患者(107名CD患者,59名UC患者,6名IC患者),其中70.9%的患者既往有2种及以上的TNF拮抗剂治疗失败的经历,1/3的患者在使用免疫调节剂,46%的患者有使用激素的基础,对纳入患者在第0、2、6、14周给予维得利珠单抗(300 mg剂量)静脉注射,在14 wk进行疗效评价.结果显示:14 wk时CD和UC的临床应答率分别为48.9%和53.9%,临床缓解率分别为23.9%和29.3%.上述研究表明维得利珠单抗治疗难治性IBD的安全性及耐受性良好,对UC和CD的疗效与临床试验相似.

Eriksson等人[58]为证明维得利珠单抗治疗IBD的长期有效性纳入了246名IBD患者(147名CD患者,92名UC患者,7名IC患者),其中86%的患者TNF拮抗剂治疗无效,47.6%的CD患者接受了≥1次手术切除,前瞻性采集治疗和疾病活动的数据.结果显示[58]:52 wk时CD和UC的临床缓解率分别为59%和64.1%.研究表明维得利珠单抗治疗的患者代表难治性IBD患者,即使在超过一年的治疗中也能取得较好的长期效果.

Dulai等人[59]的一项多中心回顾性队列研究评估了维得利珠单抗治疗中重度CD的临床疗效和安全性,纳入了七个医疗中心212名正在使用维得利珠单抗治疗的中重度CD患者,并进行治疗后的随访.结果显示[59]:52 wk时的临床缓解率、粘膜愈合率及深度缓解率(临床缓解和粘膜愈合)分别为35%、63%和26%.研究表明:维得利珠单抗是中重度CD安全有效的治疗方法,其临床缓解和深度缓解可在1/3的个体中实现.

5.2 安全性 上述多项研究已证明维得利珠单抗在治疗IBD方面具有良好安全性[54,60],GEMINI第Ⅰ、Ⅲ期临床试验结果显示[9,50,51],维得利珠单抗治疗组与安慰剂组不良事件报告发生率相似,而在临床Ⅱ期试验中,维多珠单抗治疗组较安慰剂组高,3项研究报道的不良事件包括鼻咽炎、头痛、关节痛、恶心、发热、上呼吸道感染、疲乏、咳嗽、支气管炎、流感、背痛、口咽痛、四肢疼痛、皮疹、瘙痒等.GEMINI LTS研究[61]中有2243入组患者,1785例患者至少有1年维得利珠单抗药物暴露,总计5670患者-年药物暴露中,有31例患者发生了恶性肿瘤[62],最常见的恶性肿瘤好发于肾和膀胱,该研究说明维得利珠单抗与IBD人群预期恶性肿瘤的发生率相似,无统计学差异.来自6项临床试验的综合安全性数据显示[62]:在纳入的2830例患者,合计4811个维得利珠单抗暴露患者年中没有观察到维得利珠单抗暴露导致感染或严重感染的风险总体增加,无严重机会性感染的迹象,如播散性结核病、系统性念珠菌病、播散性带状疱疹、肠道外巨细胞病毒感染或肺囊虫肺炎,综上说明在中度至重度活动性UC或CD患者中,长期维得利珠单抗治疗耐受性良好,安全性可接受.

6 维得利珠单抗的临床应用

维得利珠单抗的疗效及安全性在上述几个临床试验研究中得到证实,并在众多真实世界经验研究中得到了印证,基于上述研究批准维得利珠单抗用于以下患者的治疗:(1)对TNF-α拮抗剂或免疫调节剂反应不足、失去反应或不耐受的中、重度活动性UC和CD患者; (2)对糖皮质激素治疗反应不充分、不耐受或表现出依赖性的UC和CD患者[41].维得利珠单抗的推荐剂量为每次300 mg,在第0、2和6周注射,以后每8 wk一次,若在第14周时未显示治疗获益则应终止治疗.

另一种整合素拮抗剂那他珠单抗的作用靶点为整合素α4β1,可阻止白细胞表面的α4β1与神经系统血管内皮细胞粘附,导致中枢神经系统白细胞尤其是T淋巴细胞减少,引起约翰·坎宁安(John Cunningham,JC)病毒感染导致PML的发生[63],此后还有研究发现抗JC病毒抗体的阳性状态、先前免疫抑制剂的使用以及那他珠单抗单用或联合使用治疗的时间延长与PML风险水平的升高显著相关[64],维得利珠单抗因其肠道选择性尚未发现PML病例[65],并有研究证明应用维得利珠单抗后脑脊液中的T淋巴亚群无显著变化[66],提示维得利珠单抗对中枢神经系统的安全性尚可,但在使用过程中仍应密切关注患者的神经学体征及症状的变化,以及时停药或针对性治疗.

7 结论

综上,维得利珠单抗作为一种新型的肠道选择性生物制剂在IBD的治疗方面显示了较好的疗效及安全性,且对UC的疗效较CD好,但目前的临床试验研究大多来自欧美等多中心IBD人群研究,未来还需要结合亚洲人群IBD特点在亚洲进行多中心的大样本前瞻性研究来比较维得利珠单抗与其他生物制剂对IBD的疗效、安全性,探索适合我国IBD人群的治疗措施,以期获得最大的治疗效益.