Ⅲ期结肠癌患者辅助化疗持续时间的影响研究（IDEA研究合作组）：基于6项Ⅲ期随机试验数据的前瞻性汇集分析最终结果

评论者：张荣欣，陈功（中山大学肿瘤防治中心结直肠外科，广东广州，510060；E-mail：chen⁃gong@sysucc.org.cn）

DOI:10.19668/j.cnki.issn1674-0491.2021.01.019

［文献来源］ANDRÉ T,MEYERHARDT J,IVESON T,et al.Effect of duration of adjuvant chemotherapy for patients with stage Ⅲ colon cancer(IDEA collaboration):final results from a prospective,pooled analysis of six randomised,phase 3 trials[J].Lancet Oncol,2020,21(12):1620-1629.

背景：这项前瞻性汇集分析基于6项Ⅲ期随机试验结果，旨在探讨Ⅲ期结肠癌患者接受3个月与6个月辅助化疗后关于无病生存期的劣效性。汇集分析结果未显示非劣效性。在此，我们报告最终的总体生存结果。

方法：在这项前瞻性汇集分析中，我们纳入的Ⅲ期结肠癌患者年满18周岁，东部合作肿瘤小组（Eastern Cooperative On⁃cology Group，ECOG）评分为0～1分，并于2007年6月20日至2015年12月31日在12个国家/地区入组研究（包括CAL⁃GB/SWOG 80702、IDEA France、SCOT、ACHIEVE、TOSCA与HORG试验），接受了任一治疗（改良意向性治疗）。患者在医师的建议下，接受为期3个月或6个月的每2周重复一次的FOLFOX方案化疗（氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂）或每3周重复一次的CAPOX方案化疗（卡培他滨+奥沙利铂，存在不同使用剂量与使用方法）。主要观察指标是无病生存情况（复发时间，继发性结直肠原发肿瘤，或全因死亡情况），预定次要观察指标是总生存情况（至全因死亡时间）。设定非劣效性界值为HR=1.11。拟定分组分析因素包括治疗方案与风险。若单侧错误发现率（false discovery rate，FDR）校正P值小于0.025，则显示非劣效性。

结果：中位随访72.3个月（IQR72.2～72.5），在12 835例患者中：有2 584例死亡；共有5 064例接受CAPOX方案化疗，占39.5%；有7 771例接受FOLFOX方案化疗，占60.5%。接受3个月辅助化疗患者5年总生存率为82.4%（95%CI：81.4～83.3），接受6个月辅助化疗患者为82.8%（95%CI：81.8～83.8），HR=1.02（95%CI：0.95～1.11），非劣效性FDR校正P值为0.058。在接受CAPOX方案化疗的患者中，5年总生存率相应分别为82.1%（95%CI：80.5～83.6）、81.2%（95%CI：79.2～82.9），HR=0.96（95%CI：0.85～1.08），非劣效性FDR校正P值为0.033。在接受FOLFOX方案化疗的患者中，5年总生存率相应分别为82.6%（95%CI：81.3～83.8）、83.8% （95%CI：82.6～85.0），HR=1.07 （95%CI：0.97～1.18），非劣效性FDR校正P值为0.34。更新的无病生存数据支持了前期的结果【HR=1.08（95%CI：1.02～1.15），非劣效性FDR校正P值为0.25】。治疗不良事件的发生情况并未进一步记录。

结论：接受为期3个月辅助化疗的Ⅲ期结肠癌患者总生存率相比辅助化疗时间为6个月的患者未显示非劣效性，但这0.4%的既存差距还需要参考临床实际情况去分析、考虑。总生存率结果支持了对大多数Ⅲ期结肠癌患者采用为期3个月的CAPOX方案进行辅助化疗的做法。基于短疗程可带来的更少毒性反应与不适，为这一结论得到更多认同提供助益。

【评论】IDEA研究一共纳入了12 835例Ⅲ期结肠癌患者，与之前公布的结果类似，3年DFS和5年OS高度一致。总的来说，含奥沙利铂的3个月短疗程辅助化疗与6个月的标准化疗相比有如下特点：

1.各种治疗毒性反应发生率显著降低；主要目标毒性——外周神经毒性反应减少，2级及以上的发生率分别约为14.2%、44.9%（CAPOX组为例）。

2.疗效方面，主要研究终点（3年DFS）和两个次要研究终点（5年OS和DFS）在大多数Ⅲ期患者中均显示出细微的、无临床意义的的生存差异。

3.化疗方案的效应差异在各个终点上都有观察到，尽管研究并未按照化疗方案来随机施行。低危患者接受3个月CAPOX方案化疗，没有生存受损；高危患者接受3个月CAPOX方案化疗以及低危患者接受3个月FOLFOX方案化疗，带来了轻微的生存受损；高危患者接受3个月FOLFOX方案化疗，生存受损有临床意义。

从临床的角度看，IDEA研究的结论如下：

1.辅助化疗3个月和6个月之间的5年生存差异很小；

2.治疗毒性之间的差异巨大；

3.相较于既往研究的结果，Ⅲ期结肠癌的5年OS非常高（83%）；

4.基于T和N分期，Ⅲ期结肠癌患者存在两组预后差异显著的群体；

5.延长随访时间后，在DFS和OS两个终点上仍然确认不同化疗方案之间（CAPOXvs.FOLFOX）存在很强的、非预期的差异。

基于IDEA 2020的Ⅲ期结肠癌辅助化疗临床实践解读：

1.60%的Ⅲ期结肠癌患者属于低危，应该接受3个月的CAPOX辅助化疗。

2.40%的患者属于高危，对于这些患者中的绝大多数，也建议进行“风险—获益”评估，是否接受3个月的CAPOX化疗即可。对于那些不愿意损失1%～2%生存获益的少数患者，推荐予以6个月的化疗。

3.对于高危患者，作为微小残留疾病（minimal residual disease，MRD）的新型预后因素，包括免疫评分、ctDNA等，未来可能有助于指导个体化辅助化疗决策。

评论者对于IDEA研究结果的看法：

首先，如何看待“统计学意义”和“临床意义”？尤其是IDEA 2020结果在非劣效HR上限刚好达到预设界值时，两条生存曲线几乎完全重合，而研究依旧是“统计学阴性”，这无疑会让大多数临床医师无法接受，引致更大的争议。

2018年3月29日NEJM杂志全文刊发IDEA研究，已经标志着全球业界极大程度地平息了对该研究争议，普遍接受其亚组分析结果来指导改变临床实践。从NCCN指南、日本指南、中国CSCO指南、中国卫健委结直肠癌诊疗规范等指南规范的修改推荐意见可以看出专业领域对IDEA研究结果是接受的，相信下一版的ESMO指南更新也一定会纳入IDEA推荐意见。IDEA研究对临床实践的影响是巨大的和深远的，尽管IDEA并未达到主要研究终点，从统计学角度看，是一个“阴性研究”，但鉴于其庞大的样本量（12 834例）以及带来的显著临床意义，最终还是改变了临床实践。尤其是IDEA研究可能正是一个“统计学上没意义、但临床意义重大”的研究。尤其是单纯从统计学设计的角度看，对一个非劣效性研究，HR95%CI的上限设为1.12，这也近乎为苛刻（绝大多数的类似研究为1.20～1.25）。正如IDEA研究及其部分子研究发表以后，美国著名肿瘤内科教授、NCCN肠癌指南专家组组长Venook教授就在JCO杂志撰文呼吁：我们需要的到底是统计学的P值还是临床实践的价值？当时业界意为“两个‘P’值之争”。作为临床医师，评论者始终坚信也坚持“统计学应该始终为临床服务”的观点。在IDEA研究发表在NEJM后，评论者和李进教授在写给编辑部的CORRESPONDENCE中就指出过这种统计学的苛刻设计，及应该重视研究的临床价值[1]。

而评论者所在的中山大学附属肿瘤医院，院长徐瑞华教授正是看到IDEA研究的巨大临床价值，早在2017年11月就组织专家出台了基于IDEA结果的Ⅲ期结肠癌辅助化疗“中肿共识”，对照IDEA研究最终的NEJM论文以及之后全球各大指南的更新，乃至今天2020 ASCO年会最终OS结果的发表，我们发现“中肿共识”仍具有很好的临床参考意义，现摘录如下，供国内同行参考，因为这也就是评论者目前的个人实践标准。

后IDEA时代Ⅲ期结肠癌辅助化疗“中肿共识”——践行基于“危险度+耐受性+治疗意愿”的Ⅲ期结肠癌个体化辅助化疗模式；关于含奥沙利铂的疗程，对于低危患者（T1～3N1），原则上为3个月，如患者治疗意愿强烈/耐受性好，充分沟通后可考虑延长至6个月，对于高危患者（T4或N2），原则上为6个月，对无法耐受者充分知情后缩短疗程，或卡培他滨或FU/Lv治疗至6个月；关于具体方案的选择，首先考虑患者的耐受性及毒性谱，如无禁忌证，优先推荐CAPOX，而一旦选择使用或患者只能使用FOLFOX，不论是低危还是高危患者，建议化疗疗程为6个月。而对于BRAF突变、MSI-H等这些特殊的患者群体，也许目前的辅助治疗模式都需要改变，需要更加个体化的研究及考量[2-4]。

总之，IDEA研究改变了我们的临床实践，针对Ⅲ期/高危Ⅱ期结肠癌患者的术后辅助治疗，除了主要考虑目前最新的临床研究数据外，临床医师还需考量患者愿不愿意化疗（preference）、能不能化疗（tolerability）、需不需要化疗（necessity）等因素，选择合适“人群”、制定合适“方案”、安排合适“时间”，做到量体裁衣式的个体化治疗模式，以使患者生命、生活质量均更大获益，并减轻社会经济负担。