TME术前短程放疗后化疗对比术前放化疗联合术后辅助化疗治疗局部晚期直肠癌（RAPIDO研究）——一项随机、开放的Ⅲ期临床试验

评论者：李来元，张维胜（甘肃省肛肠疾病临床医学中心&甘肃省人民医院肛肠科，甘肃兰州，730000；E-mail：zh9189@sina.com）

DOI:10.19668/j.cnki.issn1674-0491.2021.01.021

［文献来源］BAHADOER R R,DIJKSTRA E A,VAN ETTEN B,et al.Short-course radiotherapy followed by chemotherapy before total mesorectal excision (TME)versus preoperative chemoradiotherapy,TME,and optional adjuvant chemotherapy in locally advanced rectal cancer(RAPIDO):a randomised,open-label,phase 3 trial[J].Lancet Oncol,2021,22(1):29-42.

背景：全身复发仍然是局部晚期直肠癌患者需要面临的难题。该研究是采用短程放疗后行化疗和延迟手术对比术前诱导治疗后直接手术疗效的临床试验（the Rectal cancer And Preopera⁃tive Induction therapy followed by Dedicated Operation，RAPIDO），旨在不影响局部控制效果的前提下减少远处转移。

方法：在这项多中心、随机、开放的Ⅲ期试验中，参与者来自于荷兰、瑞典、西班牙、斯洛文尼亚、丹麦、挪威和美国的共54个医学中心。纳入患者年龄在18岁及以上，ECOG评分为0～1分，且为经活检确诊局部晚期原发直肠腺癌的初诊患者，盆腔MRI评估为高危（至少符合一项标准：cT4a或cT4b，壁外血管侵犯，cN2，直肠系膜筋膜受累，或侧方淋巴结增大）。患者具备化疗适应证，并可在随机分组前5周内完成分期评估。患者按1:1比例随机分入试验组与标准组，分组方案基于随机的非固定化的区组设计，分层因素包括医学中心、ECOG评分、cT分期、cN分期。研究者对主要终点并不知晓直至目标事件数量达到预设值。试验组接受短期放疗（5×5 Gy，最多8天），然后进行6个周期的CAPOX方案化疗或9个周期的FOLFOX4方案化疗，再进行全直肠系膜切除术。CAPOX或FOLFOX4方案的选择基于医师的建议或医院的政策。标准组接受28次放疗，1.8 Gy/次，共50.4 Gy，或25次放疗，2.0 Gy/次，共50.0 Gy（化疗方案的选择基于医师的建议或医院的政策）；同时口服卡培他滨825 mg/m2、每天2次，然后进行全直肠系膜切除术，如果符合医院政策规定，则辅以8周期CA⁃POX方案化疗或12周期FOLFOX4方案化疗。主要终点为3年疾病相关治疗失败，定义为意向治疗患者中首次出现局部复发、远处转移、新发原发性结直肠肿瘤或治疗相关死亡。安全性通过治疗意向进行评估。

结果：2011年6月21日至2016年6月2日，共有920名患者纳入研究，并随机分入其中一种治疗方案组，其中有912名符合研究条件（试验组462名，标准组450名）。中位随访时间为4.6年（IQR3.5～5.5）。随机分组后随访3年，试验组疾病相关治疗失败的累积概率为23.7%（95%CI：19.8～27.6），标准组为 30.4% （95%CI：26.1～34.6），HR=0.75，95%CI：0.60～0.95，P=0.019）。两组术前治疗中最常见的3级及以上的不良事件为腹泻（试验组为18%，81/460；标准组为9%，41/441），标准组辅助化疗期间神经系统毒性不良反应发生率为9%（16/187）。试验组严重不良事件发生率为38%（177/460），标准组未接受辅助化疗的患者中发生率为34%（87/254）、接受辅助化疗的患者中发生率为34%（64/187）。试验组出现4例与治疗有关的死亡（1例心跳骤停，1例肺栓塞，2例感染相关并发症），标准组亦出现4例（1例肺栓塞，1例中性粒细胞减少性脓毒症，1例误吸，1例因严重抑郁自杀）。

结论：试验组疾病相关治疗失败概率的降低表明术前化疗比辅助化疗可能更有效。因此，该试验性治疗可考虑作为局部晚期直肠癌高危患者的一种新的治疗标准方案。

【评论】近年来，直肠癌的治疗模式已经发生了根本性的变化。新辅助放化疗（neoadjuvant chemoradio⁃therapy，nCRT）之后行全直肠系膜切除术（total mesorectal excision，TME）是Ⅱ、Ⅲ期局部晚期直肠癌的标准治疗模式[1]，而RAPIDO研究提供了一种新的治疗模式[2]。

远处转移是直肠癌术后远期疗效难以控制的最常见原因[3]。RAPIDO研究试验组的疾病相关治疗失败概率低于标准组，主要归因于远处转移率的降低。试验组的化疗比标准组提前约4个月，化疗的提前可更早更有效地根除潜在可能的全身微转移瘤。与标准治疗模式相比，术前全身化疗的患者依从性更好，患者更能接受充分的系统治疗[4]。该研究中位随访4.6年，两组总体生存率比较差异无统计学意义，肿瘤学相关的长期结果仍在研究中，基于更长时间的随访或可就总体生存率的数据结果给出较为明确的解释。

此外，RAPIDO方案显示了较高的病理完全反应（pathological complete response，pCR）率，试验组pCR率是标准组的2倍，这使更多的患者避免立即进行手术而采取观察等待的策略。由于间隔时间延长和间歇期化疗的双重作用，肿瘤进一步退缩，pCR率逐渐增加，使保留肛门成为可能，避免了根治性手术导致患者肛门缺失。该结果与我国FOWARC研究结果类似，与氟尿嘧啶联合放疗相比，新辅助治疗FOLFOX6联合放疗具有更高的pCR率，但未能改善3年DFS或减少局部复发[5]。

标准组TME术后完成辅助化疗的患者仅为42%，除了患者依从性差，原文并未给出其它解释。NCCN、ESMO等国内外主流指南均不同程度将cT3、cN1～2纳入术前CRT的治疗指征，RAPIDO研究对局部晚期直肠癌患者的筛选条件更为严格，无论试验组还是标准组，cT3、cN1的患者均未被纳入研究，这类患者能否从该研究方案中获益，有待进一步分析。

总之，与目前的标准治疗模式相比，RAPIDO方案在明显提高pCR率的同时，降低了直肠癌术后远处转移发生率，该研究对于保留器官功能也具有重要的指导意义。