肿瘤相关巨噬细胞促进肿瘤侵袭转移机制的研究进展

林花，李雨涵 ，王云娜，王勇

1昆明医科大学第二附属医院检验科，云南昆明650101；2昆明医科大学第二附属医院药学部，云南昆明650101

作为全球第二大死亡原因，恶性肿瘤对人类的健康已经产生严重威胁，侵袭和转移是其两大重要特征，肿瘤发生转移常见于肺、骨、脑、肝以及腹膜。1889年，英国学者PAGET STEPHEN提出了“种子-土壤”假说［1］，把肿瘤细胞比作“种子”，把肿瘤生长的环境比作“土壤”，通过血液循环和淋巴播种到其他组织、器官的肿瘤细胞可以使组织周围的细胞发生改变，而且在转移过程中，一些特定器官可以为特定的转移灶提供适宜的环境。由肿瘤细胞和多种间质细胞、细胞因子、趋化因子等相互作用后形成的利于肿瘤生存的特殊环境，被称为“肿瘤微环境”（TME）。目前认为肿瘤在发生转移之前可能就已经在准备“土壤”，营造生存环境。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）作为肿瘤基质的重要组成部分，一方面可以聚集在血管周围诱导血管生成，促进肿瘤侵袭，另一方面，它们还可以吞噬肿瘤细胞，重塑肿瘤微环境。

1 TAMs的来源与分类

TAMs来源于CD34+骨髓干细胞分化的单核吞噬细胞系统，在肿瘤微环境中肿瘤细胞分泌的趋化因子的作用下，骨髓来源的单核细胞被招募到肿瘤组织并进一步分化为TAMs［2］。除此之外，肿瘤内坏死的细胞碎片对TAMs的吸引作用和TAMs对乏氧环境具有亲和性也可以促进TAMs的募集［3］。

TAMs作为免疫细胞，本质上具有吞噬功能，同时，它们在各种微环境的刺激下极化，产生具有不同功能、不同特性的异质种群，主要分为经典活化型TAMs即M1型和替代活化型TAMs即M2型。M1型TAMs具有很高的抗原提呈能力，它们高水平表达与杀菌和促炎密切相关的因子［4］，并且释放降解基质的物质，利于清理受损区域，因此，它们往往与肿瘤的良好预后相关。目前认为M2型TAMs分泌的因子具有抗炎、促纤维化、促进增殖和血管生成的活性，因此，它们可以促进恶性肿瘤细胞存活、血管生成以及转移，维持肿瘤生长。在肿瘤微环境中，M2型TAMs被认为是重要的帮凶。TAMs的活化状态、肿瘤所处的阶段、瘤体内微环境的影响等因素决定了哪类TAMs占主要地位。M1和M2型TAMs间的平衡是维持宿主体内平衡和炎症反应所必需的，两种活化形式的TAMs各司其职，掌握体内的免疫平衡，任何一方过度发展，都会破坏免疫稳态，引发众多疾病。

2 TAMs促进肿瘤侵袭转移的机制

2.1 TAMs的M2型极化 TAMs向M1型或M2型分化的过程被称为极化，该过程具有可逆性和可调节性［5］。TAMs只有少量M1，而M2占70%，肿瘤微环境中，TAMs主要向M2型极化，并促使肿瘤向恶性肿瘤进展。TAMs向M2型极化的方式主要有以下几种：①在IL-4、IL-13的作用下，信号传导及转录激活蛋白-6（STAT-6）是介导M2型细胞极化的必要因素，与诱导M1的STAT-1存在相互制约的关系，这或许可以作为治疗肿瘤的一种新思路［6］；②受CREB-C/EBP传导轴调控，M2型细胞高表达精氨酸酶-1（Arg-1），Arg-1是 TAMs极化为 M2型的标志物［7］；③PPAR-γ 过氧化物酶体增殖剂激活受体（PPARs）在TAMs中的脂质代谢发挥着重要的调节作用，Diaz-Gandarilla等［8］研究发现，当敲除PPAR-γ，TAMs将不能分化为M2型。

除了以上机制，在肿瘤微环境中，因为各种趋化因子和细胞因子的相互作用，抑制了免疫功能，使TAMs更趋向于极化为M2型。肿瘤微环境中的另一个重要基质，肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）产生的基质细胞衍生因子（SDF-1）/CXCL12也是诱导M2型TAMs极化的诱导因子［9］。肿瘤微环境还具有高酸低氧的特点，有研究发现，肿瘤即使在有氧环境下，也更倾向于将葡萄糖生成乳酸，乳酸通过激活细胞外调节蛋白激酶（ERK）/STAT-3使TAMs极化为M2型［10］。低氧也是恶性肿瘤发展的必备条件之一，低氧环境不仅对M2型TAMs极具吸引力，同时，低氧还选择性促进IL-6诱导原代TAMs向M2型极化［11］。肿瘤微环境中如何逆转TAMs表型，即将免疫抑制表型的M2型TAMs转化为M1表型的抗肿瘤细胞也逐渐成为肿瘤研究的一个重要方向，有报道认为Ron受体酪氨酸激酶通过STAT-6依赖机制可促进Arg-1的表达，使TAMs倾向于M2型表达［12］。

2.2 TAMs提供促迁移因子 M2型TAMs的密度往往与肿瘤的侵袭性有很强的相关性。TAMs被招募到原发肿瘤处时，可以提供促迁移因子如表皮生长因子以促进细胞外基质蛋白的水解重塑，也能提供用于裂解细胞外基质的蛋白酶，增加肿瘤的侵袭性，从而促进肿瘤细胞的转移［13］。上皮间质转化在肿瘤的浸润和迁移中同样发挥重要的作用。TAMs还可提供转化生长因子和肿瘤坏死因子诱导上皮间质转化，使上皮细胞失去极性，细胞之间不再紧密和黏附连接，获得浸润和转移的能力，从而实现远处的转移［14］。TAMs不但能帮助原发灶脱离限制，进行转移，TAMs还可以帮助建立转移前的“土壤”。最新研究显示，TAMs分泌的趋化因子可以通过血液循环去到其他器官及组织，诱导驻留在该部位的TAMs分泌促迁移因子继续吸引肿瘤细胞和TAMs，形成一个正反馈，最终影响肿瘤的进程［15］。

2.3 TAMs促进血管生成 研究认为，肿瘤微环境中存在的内皮细胞是肿瘤血管生成的基础，血管生成是指在血管生成因子的作用下，血管基底膜降解，内皮细胞被激活并增殖转移重建为新的血管和血管网［16］。新血管的生成可以为肿瘤运送营养和氧气并带走代谢废物，对肿瘤的生长、浸润和转移都有着重要的意义，是肿瘤从良性转为恶性的因素之一。TAMs在该过程中起重要作用，在胃癌、肺癌等组织标本中，均能发现TAMs与微血管的密度呈正相关。在肿瘤微环境的低氧条件下，通过激活低氧诱导因子途径促使肿瘤细胞释放血管内皮生长因子和血小板衍生生长因子，这些细胞因子可使原有肿瘤血管的内皮细胞增殖、出芽并产生新的肿瘤血管［17］。Salmaninejad等［18］的研究表明，TAMs高水平表达的血管内皮生长因子不仅可以促进肿瘤部位的新血管生成，还可以使淋巴管血管化。此外，TAMs还可直接作用于内皮细胞，促进血管的出芽与重塑。虽然目前主流观点认为缺氧条件下确实可以上调血管内皮生长因子的表达水平，但也有人认为缺氧也会导致血管内皮生长因子抑制剂的产生，两者相互制约，反而不利于血管的生成［19］。

2.4 TAMs促进免疫抑制的形成 健康机体内，免疫系统能够及时识别、杀伤、清除体内的突变细胞，防止肿瘤的发生，因此，肿瘤细胞必须逃过免疫监视才能更好地发展。TAMs通过抑制免疫细胞或刺激免疫抑制分子帮助肿瘤细胞发挥免疫逃逸作用，逃避机体免疫系统的监控、识别与攻击而继续分裂生长［20］。在肿瘤微环境中，TAMs分泌的多种趋化因子、细胞因子和酶可以发挥免疫抑制功能，下调免疫细胞的活化能力［21］。某些因子或酶能直接作用于CD8+和CD4+T细胞，抑制其效应子功能，或者通过分泌免疫抑制分子或直接抑制效应T细胞来发挥免疫抑制［22］。同时，调节性T细胞也可以促进M2型的极化，并通过降低干扰素-γ的产生使M1型极化减少，更有利于肿瘤的发生发展［23］。除了通过各种细胞因子达到免疫抑制的目的，M2型TAMs还可以通过表达人类白细胞抗原分子影响抗原的呈递，从而抑制NK细胞和T细胞的活化［24］。此外，巨噬细胞表达的细胞程序性死亡-配体1（PD-L1）在免疫抑制中发挥的作用也不可忽略。由于微环境中的低氧条件，可以刺激PD-L1高水平表达，PD-L1与CD80/CD86受体结合可以抑制B细胞、T细胞的受体信号传导，抑制机体的抗肿瘤免疫，从而介导肿瘤细胞发生免疫逃逸［25-26］。

综上，TAMs在许多肿瘤组织中发挥M2型作用，即促进肿瘤的增殖和血管生成，诱导肿瘤细胞侵袭和转移［27-28］。目前有关TAMs与肿瘤细胞之间相互作用机制已有大量研究，TAMs已成为治疗恶性肿瘤的重要靶点［29-30］。未来仍需深入了解TAMs的分子及功能多样性，研究如何操控TAMs，如抑制TAMs向M2极化、改变肿瘤微环境中M1/M2比值、抑制肿瘤新血管的生成、改善免疫抑制，以此来探索更多与TAMs联合的治疗策略以及改善预后。