特发性肺纤维化治疗进展

郭友芳 张薇 冯明发 王梦瑶

作者单位：150000 黑龙江 哈尔滨，哈尔滨医科大学附属第一医院呼吸内科

特发性肺纤维化(IPF)病因尚未明确，临床常表现为干咳、逐渐加重的呼吸困难，查体可闻及双肺底Velcro杂音，结合影像学表现为普通型间质性肺炎(UIP)并排除如药物、接触环境、结缔组织疾病等已知原因即可以诊断疾病。IPF具有进展性，可导致肺部瘢痕形成，临床上的典型特征是急性加重，进展到呼吸衰竭、肺癌的风险较高[1-2]。IPF中位生存期一般为三年，其预后要差于结缔组织病相关性肺纤维化(connective tissue disease related IPF,CTD-IPF)[3-5]。1990年至2017年间，全球ILD的发病率呈上升趋势且男性发病率高于女性[6]。随着医疗水平进步，其诊断率有所提高，IPF在我国临床中越来越常见。IPF形成涉及复杂炎症过程及信号转导机制，主要步骤为肺泡炎症后损伤修复异常导致肺泡上皮细胞分泌大量纤维化因子致使肺成纤维细胞转变为肌纤维细胞，肌成纤维细胞过度释放细胞外基质，可破坏正常肺组织形成瘢痕，引起弥散量下降等一系类临床症状，因此IPF的治疗也紧紧围绕炎症与纤维化形成过程。

主要药物治疗

一、激素与免疫抑制剂

临床常见的皮质类固醇激素主要指糖皮质激素，具有对抗炎症、促进炎症吸收、防止炎症进展等作用,尤其应用于IPF急性加重的患者，皮质类固醇激素至今仍被广泛用于IPF的临床治疗，激素有一定副作用如导致消化道溃疡、骨质疏松、离子紊乱等，因此对激素治疗应综合利弊，个体化用药。传统治疗中免疫抑制剂常与激素联合应用，单独用于治疗IPF少见，随着一些新药物的出现免疫抑制剂也逐渐被代替，现有资料均不推荐其用于IPF治疗。2011年指南[7]对皮质类固醇和免疫调节剂联合治疗表示否定。2019年日本一项回顾性研究[8]表明急性加重IPF患者使用全身激素联合环磷酰胺治疗与单独使用激素相比住院死亡率和无呼吸机天数(ventilator-free days，VFDs)并没有改善。上述研究结果表明，联合环磷酰胺治疗并未提高治疗效果，甚至产生不良反应。

二、抗凝治疗

IPF引起肺组织损伤可激活凝血系统有形成微血栓风险，由于近些年的深入研究，对于抗凝治疗的看法也有一些变化，现有资料多持否定态度，对于伴有其他使用适应症的抗凝治疗尚未有定论，因此对选择抗凝治疗应相当谨慎，尤其是针对具有出血倾向的患者如消化道出血、咯血、凝血时间重度延长的患者等，需要谨慎评估全身状况，选择最佳治疗方案。2005年Kubo等[9]研究表明血浆D-二聚体水平高低与IPF急性加重患者的死亡率有关，抗凝治疗可提高患者生存率。2016年Kreuter等[10]研究显示，与未接受抗凝治疗患者相比接受抗凝药物患者发生疾病进展的比例显著增加(37.9%对57.4%，P=0.0097)，表明使用抗凝剂治疗合并症可对IPF产生不利影响。

三、抗纤维化药物

1.干扰素

干扰素具有抗病毒、调节免疫等作用，其中干扰素-γ参与炎症形成过程，进而可抑制纤维细胞形成，多年来对于干扰素的研究一直进行，不同研究者研究结论尚不统一。King等[11]在2009年进行了一项干扰素-1b对IPF生存的影响研究结果表明该药物并不能改善IPF和轻度肺功能损伤患者的生存率，因此不推荐其治疗IPF。2019年Vu等[12]研究结果表明干扰素-γ和吡菲尼酮联合治疗可能对正常人及IPF成纤维细胞有协同抗纤维化作用，因此其可能是一种新的治疗方案。干扰素治疗IPF的有效性、安全性需要更大量样本的实验进一步验证。

2.秋水仙碱

秋水仙碱是临床用于治疗痛风的一种常见药物，多年前发现其可抑制巨噬细胞释放细胞因子，从而抑制成纤维细胞增殖。大量秋水仙碱联合强的松治疗的轻中度IPF患者呼吸困难有改善且严重的副反应更少，联合两种药物可以作为一个治疗IPF有效的选项，其价格低廉，经济负担轻，是有效的治疗方法[13]。近年来秋水仙碱治疗IPF的研究很少进行，目前治疗IPF有效的证据较少且鲜有其对治疗重症患者的有效性及安全性的报道。

3.吡菲尼酮

吡非尼酮是一种小分子口服药物，具有抗炎、抗纤维化效果，现已在日本、欧洲和美国等国家被批准用于IPF治疗[14]，它也是一种抗肿瘤药物可干扰致纤维化细胞因子如转化生长因子β(TGF)-β形成。在一项2014年III期临床试验中，服用吡菲尼酮组中用力肺活量(forced vital capacity,FVC)无下降患者比例与服用安慰剂组患者相比增加了132.5%(P<0.001)，6分钟步行试验的下降减少(P=0.04),提高了无进展生存期(P<0.01)，吡菲尼酮可将死亡或疾病进展的相对风险降低43%(HR=0.57，95%CI(0.43～0.77),P<0.001)，表示吡菲尼酮可缓解IPF患者疾病进展，改善患者肺功能、运动耐受以及无进展生存期[14-15]。吡菲尼酮抗纤维化机制目前尚未完全清楚，2015年指南[16]表明吡菲尼酮可减少成纤维细胞增殖及胶原合成从而起到抗纤维化的作用。近期一项来自韩国的前瞻性临床试验[14]表明吡菲尼酮对中晚期及非中晚期的特发性肺纤维化患者均有稳定肺功能及改善主观症状的作用，并且具有一定安全性。目前吡菲尼酮的临床实验已经基本趋于成熟，综合其疗效、依从性可观，是临床IPF治疗最佳选择，因此对于临床存在适应症无禁忌症的患者均可接受此药物治疗。

4.尼达尼布

尼达尼布早期被用于肿瘤治疗，是一种酪氨酸激酶抑制剂，后研究者发现其可阻断IPF发病机制中的重要步骤，尼达尼布可调节细胞生长因子，抑制成纤维细胞增殖，从而减轻纤维化的进展，遂可用于IPF的治疗。2018年Yoon等[17]进行了一项关于尼达尼布治疗晚期特发性肺纤维化疗效和安全性的研究，提示尼达尼布治疗进展组的疗效和安全性与非进展组相当，但进展组停药率较高，其可能原因是因为疾病进展期本身导致。同年Varone等[18]的临床研究表明：尼达尼布治疗多数患者是安全的，虽然常出现胃肠道不良反应，但通常为轻度到中度，可以考虑减少剂量以减轻不良反应从而获得更好的耐受性。2019一项荟萃分析[19]尼达尼布治疗IPF疗效研究结果显示，与对照组相比，尼达尼布能显著提高患者FVC及一氧化碳弥散量(diffusion capacity for carbon monoxide of the lung,DLCO)，并且其治疗也可明显缓解患者病情急性进展(WMD=0.66，95%CI(0.48，0.93)，P=0.02)，说明尼达尼布治疗IPF有效。目前临床上鲜有对吡菲尼酮和尼达尼布治疗效果差别的研究，这两种药物上市有效推进了IPF的治疗，一定程度上缓解病情，使IPF患者受益，且其不良反应轻微，是现阶段证明有效的IPF治疗关键药物。

5.伊马替尼

伊马替尼作为一种抗肿瘤药物安全性得到研究证实，临床多用于消化系统、血液系统恶性肿瘤的治疗，它与尼达尼布也同样也是一种酪氨酸激酶抑制剂，可抑制成纤维细胞增殖分化，具有潜在纤维化作用。2010年Daniels等[20]研究对轻度中度IPF患者随访96周，结果显示与安慰剂相比，伊马替尼对患者肺功能改善及死亡时间没有显著效果，对48周、72周、96周用力肺活量及一氧化碳弥散量变化均无影响，提示伊马替尼并不能改善轻、中度IPF患者肺功能及生存期。近年来国内外对伊马替尼治疗IPF的研究非常少见，其是否可以有效治疗IPF尤其是重症患者还需更多实验验证。

6.抗蛋白酶制剂

IPF纤维化过程中形成过量细胞外基质(extracellular matri，ECM)沉积可损伤正常肺组织，基质金属蛋白酶(Matrix metalloproteinases，MMPs)是一个大家族，能够降解细胞外基质和大量非基质蛋白，IPF发生可与基质MMPs与基质金属蛋白酶组织抑制剂失衡相关，MMPs可能是IPF治疗的新靶点。在IPF血液和肺样本中MMP-1、MMP-7、MMP-8和MMP-9水平升高[21]。Maldonado[22]等研发现IPF患者血清MMP28浓度与DLCO呈显著的负相关，表明MMP28可有助于IPF诊断。抗蛋白酶治疗的研究尚处于初步阶段，国内外尚未开展大规模随机对照实验，其有效性、安全性还需要进一步深入研究得出结论，我们期待更多研究，开展为IPF治疗提供新方法。

四、抗氧化药治疗

乙酰半胱氨酸(neuro associative conditioning,NAC)临床上常用于多种肺部疾病如慢性阻塞性肺疾病、支气管扩张等疾病的化痰治疗，是一种粘液溶解剂，具有抗氧化作用。2019年曹路等[23]研究结果显示NAC可提高氧分压、改善肺功能、降低炎症因子指标。最近一项Meta分析[24]研究纳入382例患者，结果显示NAC联合吸入布地奈德治疗与对照组(单独使用激素)相比，患者的呼吸困难评分降低 [MD=-0.12，95%，CI： (-0.21，-0.04)，P=0.005]，PaO 2升高[MD=5.27，95%CI： (3.80，6.74)，P<0.00001]，表明NAC联合治疗改善症状及血氧水平效果显著。NAC服用方便，不良反应轻微，价格适中，与其它药物联合应用可改善患者临床症状、抗纤维化形成过程从而提高治疗效果，是临床辅助联合治疗IPF的较佳选择。

五、分子生物学研究新进展

一直以来各学科对基因组学的研究都是经久不衰的热点，具有广阔前景，基因治疗是IPF治疗突破性进展的新希望，是未来IPF治疗研究的重要课题。基因治疗是将正常基因导入体内从根源纠正致病基因及其表达，IPF基因治疗靶点涉及各种致纤维化因素如细胞因子表达等，随着研究的深入，靶点不断更新。细胞因子是一大类调节细胞生长、分化、凋亡，参与免疫炎症反应的小分子蛋白，在呼吸系统、风湿系统、血液系统、感染疾病形成过程中都发现细胞因子存在，肺纤维化过程中多种细胞因子参与成纤维细胞形成，多年来对细胞因子调节也用于多种系统疾病治疗，并取得良好效果，它们在IPF诊治过程中的作用也有新进展。细胞因子主要包括白细胞介素(IL)、生长因子(GF)、肿瘤坏死因子(TNF)等等。在大鼠模型中，抑制白介素-11可有效减少甚至逆转IPF的肺纤维化[25]。Kobayashi等[26]进行一项体外研究发现，分泌性IgA (SIgA)(黏膜表面分子)可与A549细胞(肺泡上皮细胞的替代材料)表面结合，显著促进血管内皮生长因子、(TGF)-β和IL-8(IPF发病机制中的重要细胞因子)的产生，调节IPF进程，与对照肺中的A549细胞相比，IPF患者肺中A549细胞高表达转铁蛋白受体(TfR)/CD71，用小干扰RNA(siRNA)针对TfR/CD71进行转染实验降低其表达，然后用SIgA刺激，由TfR/CD71 siRNA处理后的细胞产生的血管内皮生长因子-A、TGF-β1和白细胞介素-8显著减少，这些结果表明，肺泡上皮中的TfR/CD71参与了由SIgA刺激诱导的细胞因子产生。最近Lee等[27]研究发现在IPF患者和博莱霉素(BLM)诱导的肺纤维化小鼠模型的肺组织中，一种富含成纤维细胞的内质网蛋白(TXNDC5)升高，TXNDC5通过直接结合、稳定肺成纤维细胞中的转化生长因子β1(TGFβ1)来增强TGFβ1信号，从而促进纤维生成。诱导灭活Txndc5基因的成纤维细胞减轻了BLM诱导的肺纤维化和肺功能恶化的进程，因此，靶向干预TXNDC5可能是一种新的治疗方案。Liu等[28]研究发现与正常人肺成纤维细胞相比，IPF来源的成纤维细胞的CEBPA基因(CCAAT/增强子结合蛋白α)表达显著降低。正常人肺成纤维细胞中的CEBPA基因敲除增强了成纤维细胞促纤维化的激活和细胞外基质的产生，通过瞬时转染在IPF来源的成纤维细胞中过度表达CEBPA显著降低促纤维化基因表达、细胞外基质沉积。上述研究使用基因转染、诱导灭活技术干扰(增加或降低)基因表达，调控细胞因子，提示治疗新靶点。现阶段基因治疗尚处于动物模型、体外实验阶段，迫切需要更多论据证明IPF基因治疗的有效性早日应用于临床，使患者受益。

肺移植与体外膜氧合(ECMO)

多年来肺移植用于经积极治疗无效的呼吸系统终末期疾病，也是唯一治愈IPF的办法，成为IPF患者最后的希望，随着技术水平进步，更多人接受肺移植治疗。Ranganath等[29]认为在接受单侧肺移植和双侧肺移植的受者中，两种手术患者总体生存率是相似的。单肺移植无疑可以节省肺源，我们期待更多实验成果发表指导肺移植选择。ECMO是体外人工设备，可代替肺氧合与循环功能，帮助患者度过危急时刻争取治疗时间，用于维持心肺系统危重症患者生命，是一种有效的生命支持治疗，可用于IPF患者的肺移植手术和手术前准备，但其价格昂贵限制了应用。

结 语

随着医学发展，IPF的诊治有一些进展如吡啡尼酮、尼达尼布的使用，一定程度上改善患者病情，但其获益仍然有限，目前还没有治疗突破性进展，一些新型治疗，如抗蛋白酶制剂及基因治疗尚未广泛应用于临床治疗。由于此病个体间差异较大，患者心理、经济负担重，病情预测较为困难，全球尚无对疾病危险分层的共识及治愈疾病的方法，IPF无疑已经成为威胁到我国乃至全球公共卫生的公敌，因此寻找更有效治疗方法刻不容缓，未来IPF研究应着重于疾病严重程度分层和更为有效的个体化疾病治疗方案。