左西孟旦对体外循环肺损伤保护作用的研究进展

冯俊波 王亚朋 胡运涛 彭鹏 李俊涛 葛圣林

作者单位：230000 安徽 合肥，安徽医科大学第一附属医院

体外循环(cardiopulmonary bypass，CPB)是指用一种特殊的装置，临时替代人的心脏和肺的工作，进行血液循环和气体交换的技术。CPB的应用在心脏外科发展历史上具有革命性的意义，其使心内直视手术变得安全可行，是目前心内直视手术的一种必要手段。但是，作为一种非生理性的循环方式，CPB可引起全身的炎症反应和缺血-再灌注损伤，对全身的各个脏器造成损害，其中肺脏是受到损害最严重的器官之一。虽然目前体外循环设备管道及外科手术技术都有了很大的进步，但是CPB术后肺损伤依然是一种常见的心脏外科术后并发症[1]。CPB术后肺损伤临床表现差异较大，轻者仅是一过性的轻微症状很快可以恢复；然而重症者也可以表现为急性呼吸窘迫综合征[2]，导致患者术后死亡。因此，CPB术后的肺损伤及肺保护一直是研究的重点。近年来，左西孟旦(Levosimendan，LS)作为一种治疗心力衰竭的药物也被发现有脏器保护作用，且许多研究证实其具有明确的肺保护作用。我们总结最新的研究，就体外循环肺损伤及LS的肺保护作用做一总结。

CPB肺损伤的发生机制

CPB导致的肺损伤的病理生理改变主要表现为CPB引起的炎症反应引起肺小血管内的中性粒细胞聚集、活化，进而引起血管内皮细胞释放各种酶及活性氧自由基，引起肺组织细胞损伤，同时血管通透性增高并发生肺间质性水肿，从而影响氧弥散，影响肺功能。CPB肺损伤发生的机制十分复杂，目前研究认为，全身炎症反应综合征和缺血-再灌注损伤是CPB肺损伤的主要原因[3]。

一、全身炎症反应综合征

CPB时会导致大量炎性物质的释放引起全身炎症反应综合征，全身炎症反应综合征是CPB导致肺损伤的重要原因之一。CPB过程中会产生大量的炎症因子，如肿瘤坏死因子α(TNF-α)等。TNF-α可以直接激活细胞的凋亡程序，引起肺血管内皮细胞及肺泡上皮细胞的凋亡，引起肺损伤[4]；另外，很多研究认为补体系统的激活是CPB引起的肺损伤的始动因素[5-6]。CPB过程中，血液与管道等直接接触，机体会产生大量的C3a和C5a，进而通过替代途径激活补体系统[7]；CPB术后应用鱼精蛋白，中和肝素而形成的肝素-鱼精蛋白复合物可导致C3a和C4a的升高，进而通过经典途径引起补体系统的激活；激活的补体系统可以又可以促进炎症因子的释放，并引起肺血管通透性增加及肺血管的收缩，引起肺组织水肿，导致肺损伤[6]。CPB引起的炎症因子的释放也可以激活中性粒细胞，导致肺毛细血管微栓塞，影响肺泡的气体交换功能，引起肺损伤[8]。

二、肺部的缺血-再灌注损伤

肺组织与其他脏器不同，其有两套血液供应，其一是肺循环，这是肺部主要的血液供应；还有一部分血供是来源于体循环的支气管动脉，其供血量较少，只占肺血流量的的1%～3%。肺的生理特点造成其容易在CPB过程中发生缺血-再灌注损伤。在CPB过程中，肺循环停止，只有支气管动脉的少量的血供，造成了肺的缺血状态[9]。由于CPB中肺循环的停滞，低温的血液不能充分的灌注肺组织，导致肺脏在CPB过程中不能有效降温，因此肺组织在CPB过程中处于一种高温、高代谢、高氧耗且缺血缺氧的状态，这种状态引起肺组织产生的ATP减少，而乳酸生成增加；当CPB结束肺循环恢复后，大量的相对高温的氧和血液涌入肺组织，导致大量的氧自由基产生和释放，使肺血管通透性增加，肺组织水肿，肺的交换功能障碍，引起肺损伤。缺损-再灌注损伤可以引起肺血管内皮细胞线粒体中产生大量的氧自由基，这是引起肺血管内皮细胞损伤的主要因素[10]。另外，缺血-再灌注可以激活多种信号通路，如基质金属蛋白酶激活通路、多聚ADP核糖活化通路等，这些信号通路均参与肺上皮细胞的凋亡，引起肺损伤[11]。

三、肺不张

CPB过程中，肺部没有通气，肺泡内气体压力下降；肺泡上皮细胞代谢受到严重的影响，产生的表面活性物质减少，这些均使肺泡处于塌陷状态，发生肺不张。由于缺血-再灌注及大量炎性物质的产生，肺血管的通透性大大增加，大量液体进入肺泡，引起肺水肿、肺不张。肺不张不但降低了肺的氧和能力，而且不张的肺会引起感染，导致更严重的肺部并发症加重肺损伤[12]。

CPB肺损伤的保护措施

CPB引起的肺损伤是许多因素共同作用的结果，针对这些损伤因素，目前有许多不同的措施来进行肺保护。

一、CPB管道材料及手术技术方式的改进

在体外循环过程中，管道与血液直接接触，被认为是CPB引起的炎症反应的重要原因。因此，体外循环管道材料改进是重要的肺保护方法之一。目前体外循环管道的研究主要集中在寻找生物相容性更好的管路内壁的涂层材料上，肝素涂层管道是人们研究的重点[13]。肝素涂层可以通过减少C3、C5的激活降低补体系统的激活，进而减少血小板及中性粒细胞的激活，降低白介素6、8、蛋白酶及氧自由基等炎性物质的释放，减轻CPB引起的肺损伤。肝素涂层管道对于主动脉阻断时间超过60 min的复杂心脏手术，术后的肺功能指标及临床结局均优于普通管道组[14]。

外科手术技术方式的改进，CPB时间大大缩短，这是减轻肺损伤的关键因素，尤其是近年来发展迅速的杂交手术技术，其带来的这种改变最为明显。杂交手术技术可以减少心脏外科手术的体外循环时间甚至避免应用体外循环。例如：在主动脉A型夹层的治疗中，应用杂交手术技术可以避免深低温停循环并缩短体外循环时间，减轻了肺损伤。另外，术中的肺动脉灌注，能有效降低肺的温度，且能提供肺组织细胞代谢所需要的底物并清除细胞代谢产生的有害产物及炎症因子，进而发挥肺保护作用。目前有部分肺灌注、全肺灌注，根据灌注的时间长短也有持续肺灌注和间断肺灌注技术[15]。但是，肺灌注保护液没有定论，且灌注方法不统一，目前大都处于临床试验阶段。

在CPB过程中，肺部是没有通气的，这种呼吸暂停不仅可以导致肺不张，同时也能促进肺部各种酶的激活，导致肺损伤[16]。术中进行小潮气量肺通气，可以使术中肺泡内部由一定的气体支撑，防止了肺泡的塌陷，预防肺不张的发生，进而减轻术后肺损伤。为了保护术中操作视野，一般不加PEEP。CPB术中的肺通气有多种策略，包括间断通气、持续通气、低潮气量通气等，这些方法术后肺保护效果优劣尚无定论[17]。

二、药物的肺保护作用

药物的肺保护作用是目前临床上研究的热点。很多药物也已经广发应用于临床，目前常用的是糖皮质激素及乌司他丁等。

糖皮质激素应用于CPB术中进行肺保护已经有多年的历史。有研究认为，糖皮质激素的应用，能降低CPB术后的炎性因子的水平，减少肺组织损伤，糖皮质激素对肺通气功能有改善作用[18-19]。但是，最近的一项关于糖皮质激素对CPB术后炎症反应及临床结局的临床研究显示，CPB术后患者的并发症发生率及死亡率并没有因为应用糖皮质激素有明显的改变[20]，因此糖皮质激素应用的临床意义尚不能完全肯定。

乌司他丁也是一种用于临床的保护药物。这种药物是一种广谱的酶抑制剂，有抗休克、抑制炎症因子等作用，其能抑制中性粒细胞弹性蛋白酶、透明质酸酶等活性，减少活性氧自由基及炎症因子的释放，提高术后氧和指数，改善肺功能。

左西孟旦的肺保护作用

左西孟旦(Levosimendan，LS)是一种钙增敏剂，于2000年首先在瑞典上市，其能增加心肌收缩力又不增加心肌的氧耗，主要用于心力衰竭的治疗。LS区别于传统的磷酸二酯酶抑制剂及洋地黄类药物，它是通过增加肌钙蛋白对钙离子的敏感性来实现增强心肌收缩的作用。LS有其独特的药理学作用，这种药物在增加心肌收缩力的同时，不影响细胞内钙离子浓度，不引起细胞内钙超载而导致心律失常，不增加细胞内钙转运，不引起心肌氧耗增加和交感神经激活；另外，LS有扩张血管平滑肌的作用，LS能激活血管平滑肌细胞表面的ATP敏感K+通道，使血管平滑肌细胞松弛，能扩张冠状动脉、外周血管及肺动脉。左西孟旦的这些作用，可以使心肌收缩力增强，冠脉扩张，心肌血供增加，同时不增加心肌氧耗，起到了治疗心力衰竭的作用。

一、LS在心力衰竭治疗中的应用

LS在治疗急性心力衰竭时，可以很快稳定血流动力学状态、纠正低氧、改善症状、维护重要脏器灌注和功能[21]。LS增加急性心力衰竭患者的每搏输出量与左心室射血分数，改善临床症状，降低B型利钠肽水平，且安全性良好[22]。LIDO 研究表明，左西孟旦可改善急性期血流动力学和180 天生存率[23]。

二、LS的肺保护作用

随着对LS研究的深入，有许多研究发现，LS有抗缺血-再灌注损伤、抗细胞凋亡及减少炎性因子产生的作用，具有脏器保护作用[24]。Morelli A 等在脓毒症休克的随机对照试研究中发现，相对于多巴酚丁胺组，LS可以使得小血管的微循环血流指数随时间增加而显著升高，进一步改善微循环，减轻炎性反应[25]。有临床研究发现，将LS应用于心衰患者，不但能改善患者心功能状态，还能降低心衰患者血液中肿瘤坏死因子、白介素-6等炎性因子的水平，这说明LS有一定的抗炎作用[26]。在动物实验中也发现，LS能降低脂多糖处理的大鼠血浆中的白介素水平，改善其凝血功能，具有抗炎作用，并且能减轻肺、肝及肾脏等脏器的损伤[27]。在一项糖尿病肾病小鼠模型的研究中，应用LS组相较于对照组，能增加血浆过氧化氢酶的活性并降低丙二醛(MDA)及肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的含量，这说明LS具有抗炎抗氧化作用，对肾脏有保护作用[28]。还有学者在猪冠脉栓塞模型的实验中应用LS进行预处理，发现LS能明显抑制心肌细胞凋亡[29]。Ozturk等在一项关于LS的离体心脏灌注的实验中发现，LS能上调bcl基因，具有抗心肌细胞凋亡的作用[30]。

从上面的文献看出，LS有明确的脏器保护作用。但是关于LS的肺保护的研究，目前仅有少量的临床及动物实验。Erbüyün 等观察左西孟旦对脓毒症早期腹膜炎、腹压增高所致急性肺损伤的影响的研究中，发现LS治疗对减轻或减少肺细胞凋亡和炎症有显著作用，比多巴酚丁胺组更有效果[31]。在一项大鼠离体肺灌注的实验中也证实，LS能扩张肺血管，降低肺血管阻力，这项研究也进行人体临床实验，得到了同样的实验结果[32]。也有学者在一项小鼠心肌缺血-再灌注后肺损伤的研究中发现，腹腔注射LS能降低肺组织中的半胱氨酸天冬氨酸酶-3、P53及Bax的表达，具有肺保护作用[33]。关于LS对体外循环肺损伤是否有保护作用，我们应用犬建立体外循环模型进行研究，研究发现，体外循环前静脉注射LS和术中肺动脉灌注含LS的低温血液均能减轻犬CPB术后肺水肿程度，降低肺组织中MDA的含量，增加SOD的含量，对肺有保护作用[34]。

LS是通过何种途径发挥肺保护作用的，目前还不十分清楚。研究显示，LS的抗缺血-再灌注损伤的作用有可能与其促进线粒体ATP敏感性钾离子通道的开放有关。LS通过打开心肌细胞和血管平滑肌细胞中的线粒体ATP敏感性钾离子通道，可以诱导血管舒张，这可能与其抗缺血作用有关[35]；LS还能降低心肌细胞舒张期钙的水平，减少了钙超载的发生。在猪心的缺血-再灌注模型的研究中发现，应用线粒体ATP敏感性钾通道阻滞剂格列本脲可以阻断LS的心肌保护作用[36]。另外，在动物实验中也发现，LS能影响细胞凋亡的信号通路，抵抗氧化应激来发挥保护作用[37-38]。LS的肺保护作用也可能和上述的这些机制有关。

左西孟旦作为一种强心药物已经应用临床多年，但是其脏器保护作用逐渐被大家研究重视。目前已有许多专家对LS的脏器保护作用达成共识，认为LS具有抗缺血、抗凋亡、抗炎、改善外周器官微循环等机制，对肾脏、肝脏、肠道和内脏血管系统、肺脏和中枢神经系具有保护作用[39]。LS的肺保护作用已经有许多研究，我们对其体外循环肺保护的作用也进行了动物实验，且效果明显。随着对LS研究的深入，LS必将成为一种重要的体外循环肺保护药物，发挥更为广泛的作用。