临床药师参与1例带状疱疹后神经痛治疗方案分析

张珏

(海军第905医院，上海 200052)

带状疱疹后神经痛(postherpetic neuralgia，PHN)是感染水痘带状疱疹病毒(VZV) 皮损愈合后持续1个月及以上的疼痛，是带状疱疹最常见的并发症(《带状疱疹后神经痛诊疗中国专家共识》，2016)。研究发现有18.7%的带状疱疹患者会出现PHN，表现为间歇痛、慢性痛或自发痛[1]。目前，这种神经病理性疼痛的发病机制不甚明了，可能涉及皮肤局部蛋白表达异常、中枢周围神经系统结构及功能改变以及免疫、精神等多种因素[2]。PHN除表现为慢性顽固性疼痛外，患者还经常伴有情感、睡眠及生活质量等损害[3]。目前临床常用的诊疗方法主要有：全身药物治疗，包括抗惊厥药物、三环类抗抑郁药物、阿片类镇痛药物；局部用药，代表药物有利多卡因贴剂、辣椒素贴剂[4]及新型药物A型肉毒毒素(BTX-A)[5]。介入治疗：该技术种类繁多，具有微创、疗效显著等特点[6]，其中Pei等[7]发展的高频重复经颅磁刺激技术、臭氧注射缓解PHN技术[8]均是十分新颖的治疗手段。另外，中西医结合法近年来颇为盛行：中西药联用、针刺治疗等技术均显示了传统医学在综合治疗PHN上的广阔前景[9-11]。但是应该看到，目前治疗PHN的最大瓶颈在于引入介入、中医等手段的治疗案例在科学性、规范性及严谨性等方面仍需大量临床实证；而经典的药物治疗中，单独用药无法取得快速缓解疼痛的治疗效果，联合用药又会出现安全性及可耐受性上的弊端。本文作者结合1例临床治疗方案，对其合理性进行分析，以此促进大家对PHN联合用药的思考。

1 病史摘要

患者，男，63岁，因“左上腹及背部疱疹2月余，疼痛加重1月”入院。

现病史：患者2月前无明显诱因出现右上腹及右背部轻度胀痛，5 d后于出现大片成簇水疱，疱液清亮，疼痛加剧，无明显出血或脱屑，偶破溃，无发热、咳嗽、咳痰，无腹胀、腹痛、腹泻等。为持续性针刺样疼痛，触碰时会诱发爆发痛，疼痛电击样，持续数秒，发作次数不定，疱疹好转结痂，疼痛改善不明显。就诊于外院，诊断为“带状疱疹”，并给予治疗，1月前疼痛再次加重，疼痛性质为电击样，持续数秒，发作次数不定，患处加压或者捏住皮肤后可暂时减轻，为求进一步治疗来我院就诊，门诊以“带状疱疹后神经痛”收入院。

入院诊断：带状疱疹后神经痛。

治疗过程：患者入院NRS评分：8分，初始治疗方案给予：度洛西汀肠溶胶囊20 mg,po,qd，加巴喷丁胶囊0.6 g,po,tid，曲马多缓释片100 mg,po,q12 h，吲哚美辛栓50 mg 肛塞，奥美拉唑肠溶片40 mg,po,qd。入院第2天，加用丁丙诺啡透皮贴5 mg,外用qw4。入院第3天，患者行T6～T9左侧背根神经节射频调节及AAS注射治疗。并给予开塞露20 mL 外用缓解便秘。治疗术后患者自诉疼痛仍较明显，于入院第7天给予T6～T9左侧背根神经节射频调节+硬膜外置管+AAS注射治疗。入院第8天加用氟哌噻吨美利曲辛片1 co,po,qd。入院第9天经硬膜外导管接电子输液泵给予罗哌卡因150 mg+0.9%氯化钠80 mL。入院第10天患者仍自诉疼痛无明显缓解，加用氟比洛芬酯注射液50 mg+0.9%氯化钠注射液250 mL,iv,drip。入院第11天加用羟考酮缓释片10 mg,po及阿普唑仑0.8 mg,po。入院第14天患者疼痛未见明显改善，拔除硬膜外导管，出院，观察治疗效果，随访。出院带药：加巴喷丁胶囊(带药) 0.3 g×20粒，0.3 g，po,tid，曲马多缓释片(带药)100 mg×10片，50 mg，po,q12 h，氟哌噻吨美利曲辛片(带药)1 co ×20片，po,qd，甲钴胺片(带药) 0.5 mg ×20片，0.5 mg，po,qd。

2 用药分析及讨论

2.1 度洛西汀、曲马多及氟哌噻吨美利曲辛联合使用是否合理？ 度洛西汀为选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制药，其抗抑郁与中枢镇痛作用可能与其增强中枢神经系统5-羟色胺能和去甲肾上腺素能功能有关。曲马多是一个双重作用机制的药物，一方面为阿片类中枢性镇痛药，另一方面还可抑制神经元对去甲肾上腺素的再摄取并促进5-羟色胺的释放。氟哌噻吨美利曲辛的主要成分是氟哌噻吨和美利曲辛，氟哌噻吨为噻吨类神经阻滞药，小剂量具有抗焦虑和抗抑郁作用。美利曲辛为三环类双相抗抑郁药。

度洛西汀肠溶胶囊药品说明书“注意事项”中提到：度洛西汀在合并使用五羟色胺药(包括曲坦类、三环类抗抑郁药、曲马多、圣约翰草等)和损害5-羟色胺代谢药(特别是MAOI)时，应警惕5-羟色胺综合征的发生。再结合这3种药物的作用机制，3种药物两两联合或同时联合均可能增加5-羟色胺综合征发生的风险。因此，初始治疗方案中同时给予了度洛西汀肠溶胶囊和曲马多缓释片以及后续氟哌噻吨美利曲辛片的加入均不合理。

但如果临床治疗已采用此方案，作为临床药师应提醒医师及患者哪些注意事项呢？我们先来了解一下5-羟色胺综合征。5-羟色胺综合征为服用5-羟色胺能药物(如氯丙咪嗪、氟西汀、5-羟色胺酸等)或合用5-羟色胺能药物和单胺氧化酶抑制剂而引起的一组症状群[11]。经常被描述为一种包括精神状态改变(轻躁狂、激越、意识混乱、定向障碍、酩酊状态)、运动系统功能改变(肌阵挛、肌强直、震颤、反射亢进、踝阵挛、共济失调)和自主神经功能紊乱(发热、恶心、腹泻、头痛、颤抖、脸红、出汗、心动过速、呼吸急促、血压改变、瞳孔散大)的临床三联征，但并非所有该病患者都一致存在全部三种表现。任何可导致中枢5-羟色胺能神经传递增加的药物或联合用药均有引起5-羟色胺综合征的潜在风险。临床治疗的难点是，轻微的症状可能很容易被忽略，而无意中加大致病药物的剂量或增加具有促5-羟色胺能作用的药物，则可激起严重的临床恶化过程。另外，我们还需关注的是二者合并使用多大剂量、多长时间可能会发生5-羟色胺综合征。在一篇“曲马多引起的5-羟色胺综合征”的综述[12]中，提到了所有曲马多与抗抑郁药联合使用发生5-羟色胺综合征的事件，曲马多剂量50～400 mg·d-1不等，发生时间为曲马多使用后12 h～4周后不等，个体差异显著，这也提醒我们诊断时需要时刻保持警惕的重要性。

综上所述，作为临床药师应提醒该患者的主治医师及患者时刻保持警惕5-羟色胺综合征的发生，用药期间出现任何精神状态改变、运动系统功能改变及自主神经功能紊乱相关的症状时都应及时停药处理，以免引起更严重的不良反应。

2.2 非甾体抗炎药用于带状疱疹后神经痛是否合理？ 根据《带状疱疹后神经痛诊疗中国专家共识》，治疗带状疱疹后神经痛的治疗方案有药物治疗：一线药物包括钙离子通道调节剂(普瑞巴林和加巴喷丁)、三环类抗抑郁药(阿米替林)和5%利多卡因贴剂，二线药物包括阿片类药物和曲马多。此外，临床上还应用5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制药(SNRIs)来治疗带状疱疹后神经痛，代表药物有文拉法辛和度洛西汀，但缺乏大型随机对照研究证据。专家共识中并未推荐将非甾体抗炎药用于带状疱疹后神经痛。

由于传统的非甾体抗炎药应用于减轻各类神经病理性疼痛疗效不佳且容易引起相关不良反应，故很少用于神经病理性疼痛的治疗[13]。我们查阅了非甾体抗炎药与带状疱疹后神经痛或神经病理性疼痛的相关文献，Moore等[14]的研究引入了随机的、两周或更长时间的双盲研究，比较任何口服非甾体抗炎药与安慰剂或另一种慢性神经性疼痛的积极治疗。这项研究共纳入两项研究，包括251名患有慢性腰痛并伴有神经病理性成分或带状疱疹后神经痛的参与者；209名患者未在临床实践中使用的实验性非甾体抗炎药的研究，剩下的42人中，只有16人有神经性疼痛。该研究结论为没有证据支持或反驳使用口服非甾体抗炎药治疗神经性疼痛。

因此，我们认为非甾体抗炎药用于治疗带状疱疹后神经痛证据不充分，该患者使用的吲哚美辛栓、氟比洛芬酯注射液不合理。

2.3 阿片类药物联用是否合理？ 患者治疗方案中存在同时使用曲马多缓释片、丁丙诺啡透皮贴及羟考酮缓释片的情况是否合理？理论上，当使用一种阿片类药物治疗疼痛控制不佳时，加用脂溶性、代谢途径、受体激动、拮抗强度或受体亲和度等方面不同的另一种阿片类药物可能会获益。但阿片类药物的联用仍缺乏有力的循证医学证据，且两种阿片类药物联用对于疼痛合并心脏衰竭、肥胖及严重哮喘等疾病的患者，可能会增加不良反应发生的风险。对于居家服用患者，开具两种阿片类药物可能会给他们带来剂量调整困难、不良反应来源难以判断的问题[《癌症疼痛诊疗上海专家共识(2017年版)》]。参照癌痛相关指南或专家共识，NCCN《成人癌痛临床指南(2019年版)》指出，在疼痛控制过程中，尽可能使用同一种阿片类药物(无论是短效还是缓释剂型)；EAPC发布的《欧洲癌痛阿片类药物镇痛指南》中也提及，由于证据不足，阿片类药物联用在指南中不做推荐；《癌症疼痛诊疗上海专家共识(2017年版)》也指出不推荐两种阿片类药物联用治疗癌痛。

因此，患者治疗方案中存在同时曲马多缓释片、丁丙诺啡透皮贴及羟考酮缓释片的情况不合理。

3 总结

患者为老年男性，因“左上腹及背部疱疹2月余，疼痛加重1月”入院，诊断为“带状疱疹后神经痛”。患者药物治疗方案先后使用了钙离子通道调节剂加巴喷丁胶囊、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制药度洛西汀肠溶胶囊、弱阿片类药物曲马多、非甾体抗炎药吲哚美辛和氟比洛芬酯注射液、抗抑郁药复方制剂氟哌噻吨美利曲辛片、强阿片类药物丁丙诺啡透皮贴和羟考酮缓释片镇痛治疗。并先后行微创介入治疗。但患者自诉疼痛无明显缓解，NRS评分8分，疼痛控制并不满意，嘱继续服药观察治疗效果，随访。

在临床药师实施药学监护的过程中，对该患者药物治疗方案进行了分析讨论，主要存在问题：①医嘱中存在曲马多、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制药度洛西汀肠溶胶囊及抗抑郁药复方制剂氟哌噻吨美利曲辛联合使用的问题，三者存在药物相互作用，可能会增加5-羟色胺综合征的发生风险。建议度洛西汀肠溶胶囊与氟哌噻吨美利曲辛中选用一种即可，曲马多换用其他阿片类药物；②NSAIDs用于带状疱疹后神经痛未见相关指南或专家共识推荐，医嘱中使用的吲哚美辛栓及氟比洛芬酯注射液不合理；③医嘱中存在同时使用3种阿片类药物：弱阿片类药物曲马多缓释片、阿片受体部分激动剂丁丙诺啡透皮贴剂及强阿片药物羟考酮缓释片，三者联用不合理，容易产生阿片类不良反应且镇痛效果不会叠加，建议选择一种即可。

本文中，临床药师对1例带状疱疹后神经痛的治疗方案运用循证药学的思维进行了分析讨论，体现了循证药学临床思维在工作中的重要性以及临床药师在患者用药治疗过程中的重要作用，有助于提高临床药师的药学服务水平,促进合理用药。