熊去氧胆酸的研究概况

尤梅桂

(1.厦门医学院基础医学部，福建 厦门 361023；2.厦门医学院机能与临床转化福建省高校重点实验室，福建 厦门 361023)

熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid，UDCA) 化学名为3α，7β-二羟基-5β-胆甾烷-24-酸,分子式C24H40O4，分子量392.56。中药学家和传统中医首次将UDCA用于治疗肝脏疾病的历史可以追溯到一百多年前。在发现其具有溶解胆结石的功效之前，其主要用途是作为肝脏补品[1-2]。2004年7月26日，美国食品药品监督管理局(FDA)批准Axcan制药公司生产熊去氧胆酸片剂(500 mg)治疗原发性胆汁淤积性肝硬化(PBC)。该药是目前唯一被美国FDA批准治疗PBC的药物。几十年来的临床研究表明，UDCA除具有利胆、抗凋亡、抗氧化，还具有降血脂和免疫调节等药理作用[3]。本文主要对熊去氧胆酸的药理作用、作用机制、临床应用、不良反应等研究进展进行综述，为进一步药物的临床应用和药物开发具有指导意义。

1 UDCA的药理作用及作用机制

熊去氧胆酸通过多种复杂和互补的机制作用于肝脏，包括改变胆汁酸池，作为细胞保护剂，免疫调节物质和亲水性胆汁酸。此外，UDCA通过抑制肠内胆固醇的吸收和降低胆脂中胆固醇含量使胆固醇分泌入胆汁减少，从而显著降低胆汁中胆固醇饱和度[4]。

1.1 细胞保护作用 UDCA的细胞保护作用归因于其保护肝细胞和胆管细胞免受有毒胆汁酸损害的能力。胆汁酸刺激活性氧的形成，引起炎症反应和胆囊炎[5]。有证据表明胆汁酸会引起线粒体功能障碍，从而损害细胞。 UDCA在肝上皮细胞中提供细胞保护作用能维持细胞结构，包括稳定细胞膜和线粒体，同时刺激抗凋亡途径。此外，UDCA可以防止肝脏中的常驻巨噬细胞Kupffer细胞产生活性氧，从而降低肝细胞的氧化应激水平[6]。

1.2 改变胆汁酸成分 熊去氧胆酸在治疗剂量下可以使胆汁酸从疏水性转变为亲水性[7]。疏水性胆汁酸，包括脱氧胆酸和鹅去氧胆酸，已显示出通过增加细胞膜通透性和诱导细胞凋亡对肝细胞具有毒性作用。有学者认为，UDCA在回肠吸收或肝细胞水平上竞争性取代内源胆汁酸，从而降低了有毒疏水胆汁酸的浓度，同时又增加了亲水胆汁酸的吸收[8]。

1.3 亲水性胆汁酸 UDCA的胆汁作用归因于其诱导胆汁酸分泌的能力。这种作用可与内源胆汁酸相媲美。但是，由于没有潜在的毒性，因此可用于治疗胆汁淤积性疾病。实际上，先前的研究表明，在原发性胆汁性肝硬化和原发性硬化性胆管炎患者中，UDCA治疗可改善胆汁酸类似物的排泄率和转运时间[9]。UDCA通过间接增加细胞内钙水平诱导胆汁淤积性肝细胞中的囊泡胞吐作用。在动物模型中，显示细胞内高水平钙会刺激运输蛋白和囊泡胞吐作用[10]。UDCA引起的胆汁淤积的其他提议机制包括调节膜转运蛋白，例如氯离子-双碳阴离子交换剂(AE2)，这种蛋白在PBC患者的胆道上皮细胞中被减弱。与安慰剂组相比，发现给予UDCA可上调AE2转运蛋白的表达[11]。

1.4 免疫调节 UDCA也已显示对肝细胞具有免疫调节作用。在由胆管结扎引起的肝外阻塞的大鼠中，研究人员观察到主要组织相容性复合物(MHC)Ⅰ类抗原的肝表达增加。同样，原发性胆汁性肝硬化导致胆汁淤积的患者在肝细胞和胆管细胞上具有相同的MHC Ⅰ类抗原异常表达。这些抗原的表达可能导致活化的淋巴细胞导致免疫介导的破坏，从而引起肝损伤。研究表明，UDCA可以在几种胆汁淤积性肝病中降低Ⅰ类抗原的表达[12]。

1.5 降脂作用 鉴于UDCA对血清胆固醇、甘油三酯均有明显的降低作用，近年来UDCA已成为防治高脂血症的有效基础治疗药。国内外关于熊去氧胆酸治疗脂肪肝的报道为该药在脂肪肝治疗的领域提供重要临床依据。目前临床研究表明，熊去氧胆酸有类似胆固醇树脂考来烯胺的作用，能明显降低血清胆固醇、甘油三酯和LDL-C，促进血清HDL-C水平的升高，同时具有抑制肝内脂肪堆积和改善肝功能的作用，并可稳定肝细胞膜和抑制单核细胞产生细胞因子。UDCA一方面可保护肝细胞，增强肝脏代谢功能，加速肝内脂质的转运，提高肝脏脂质的消除能力，另一方面又能降低血脂，促进脂质排泄，减少脂质的吸收[13]。

1.6 降糖作用 Osorio等[14]通过腹腔注射链脲佐菌素(50 mg·kg-1)建立大鼠糖尿病模型，实验结果显示UDCA能够降低大鼠血糖，其作用机制主要通过抑制SGLT2过度表达、恢复CAT和GPX活性抗氧化应激。Lukivskaya等[15]腹腔注射四氧嘧啶(150 mg·kg-1)诱导糖尿病模型，观察UDCA对大鼠胰岛β-细胞形态和功能的改变影响。结果显示治疗组糖尿病大鼠的血清胰岛素水平比模型组增高约2.5倍，表明UDCA可能通过增加血清胰岛素水平，发挥降血糖作用。

1.7 心血管保护作用 UDCA可阻滞心肌细胞的钙离子内流，控制心肌细胞线粒体通透性转换孔(PTP )保护心肌细胞。Rajesh等[16]研究表明静脉滴注 40 mg·kg-1的UDCA对Wistar大鼠左冠状动脉闭塞再灌注损伤有明显的保护作用，UDCA能促使Akt和Bad磷酸化，从而防止磷酸化Bad移位到线粒体，随后抑制Bcl-2表达和PTP开放，通过减少细胞色素C从细胞质释放入线粒体内，从而抗心肌细胞凋亡。

1.8 抗炎作用 可溶性细胞间黏附分子-1(sICAM-1)被认为是由多种细胞在炎症部位释放，其血清水平已被用作抗炎和免疫活性的标志物。Willart等[17]在小鼠体内注射卵清蛋白(OVA)构建嗜酸性气道炎症模型。发现UDCA有效促进白细胞介素(IL)-12的产生，增加DCs迁移，减少DCs诱导T细胞因子的产生，显著改善OVA致敏小鼠的嗜酸性气道炎症。

1.9 抗癌作用 近年来UDCA对原发性肝癌、结肠癌等的抑制作用越来越受到人们的关注。王夏青等[18]实验研究结果显示， UDCA 不仅诱导肝癌细胞凋亡，还可抑制大鼠原发性肝癌的发生，且随剂量增加，其抑制作用愈明显，但UDCA 抑制肝癌发生的分子机制仍未明确。目前研究表明UDCA抗肝癌作用的机制可能与预防或减少肝癌发生及血液传播、干扰细胞周期、多途径促进肝癌细胞凋亡有关[19]。

2 熊去氧胆酸的临床应用

2.1 胆结石 有大量实验证据表明，UDCA在各种类型的肝脏病理学中均有益。然而，其在胆结石疾病中的治疗作用最为明显。如果考虑到美国每年进行住院治疗和胆囊切除术的次数，胆结石病是一种常见且代价昂贵的消化系统疾病。它是一种复杂的疾病，遗传因素和环境因素均对疾病的易感性有影响。胆固醇性胆结石的主要非侵入性治疗方法是通过口服胆汁酸进行溶石。 UDCA可显著降低胆汁中胆固醇饱和度，并已发现可用于胆结石病患者胆囊切除术的治疗。但是目前为止，FDA并未批准的UDCA作为胆结石治疗的药物。

2.2 胆汁淤积 胆汁淤积被认为是UDCA治疗的另一个治疗目标。快速减肥，怀孕和全胃肠外营养经常会出现胆汁淤积。临床研究表明由于微小胆结石或胆汁淤积的特发性急性胰腺炎患者在接受UDCA治疗后胆囊微结石症完全消失了，这表明了UDCA具有治疗胆汁淤积的效果[4]。

2.2.1 原发性胆源性胆管炎 UDCA通常用于治疗原发性胆源性胆管炎(以前称为原发性胆汁性肝硬化)的患者，这是一种免疫介导的胆汁淤积性肝病，其特征是肝内胆管受到破坏。 UDCA是唯一获得美国食品药品监督管理局批准用于治疗原发性胆源性胆管炎的药物。研究表明，UDCA可以显著延迟PBC早期患者的肝硬化进程[20]。在一项实验研究中表明UDCA治疗后4年和8年，仍然存在广泛的纤维化或肝硬化的可能性分别为76%和61%。这在另外的病例对照研究中也观察到了相似的结果。

2.2.2 原发性硬化性胆管炎 UDCA已显示具有治疗原发性硬化性胆管炎的作用。但是，它在PSC中的作用也并非毫无争议。原发性胆汁性肝硬化是一种罕见的，进行性，免疫介导的肝胆疾病。目前，尚无针对PSC患者的行之有效的医学疗法，但是UDCA已被确立为患有该疾病的患者的一线治疗药。 UDCA在PSC中最重要的两项临床试验结果有些令人失望。一项试验仅显示了中等剂量UDCA有达到统计学显著性差异的最小趋势，另一项试验由于使用了大剂量UDCA产生严重的不良反应因此研究人员终止了该试验。尽管缺乏有关长期疗效的数据，但许多专家仍建议在PSC中使用适量的UDCA。缺乏有关长期疗效的足够数据可能解释了为什么PSC不是FDA批准的UDCA治疗适应证[21]。

2.2.3 妊娠肝内胆汁淤积症 目前的数据也支持UDCA治疗妊娠肝内胆汁淤积症。一种独特的与妊娠有关的疾病，可在妊娠晚期出现。最近的一项荟萃分析研究涉及662例妊娠肝内胆汁淤积症患者的12项临床随机对照双盲试验，UDCA与瘙痒的消退，降低血清胆汁酸水平和降低血清丙氨酸氨基转移酶水平有关。相同的荟萃分析还显示，ICP孕妇的不良反应和胎儿的不适有所减少[22]。尽管有当前数据，但FDA并未将ICP列为UDCA治疗的指征。

2.3 其他 UDCA还用于治疗囊性纤维化、肝癌、糖尿病、高脂血病、肝脏的移植物抗宿主病、同种异体肝移植排斥反应、胆管功能不全综合征(如胆道闭锁)和非酒精性脂肪性肝炎。但是，需要进行更多的研究来确定UDCA在这些疾病中的治疗潜力，并且FDA尚未批准该药物用于治疗这些肝脏疾病。

3 熊去氧胆酸的毒副作用研究

熊去氧胆酸是一种耐受性很强的药物。迄今为止未发现任何用药后的肝脏损害，在治疗胆汁淤积性肝病中偶见一些副作用，如腹泻、消化不良、瘙痒症和头痛[23]。在大多数临床试验中，腹泻是UDCA治疗胆结石病患者中最常见的不良反应，据报道发病率为2%～9%。 副作用的机制尚不清楚。但是，研究人员提出，细菌将UDCA转化为鹅去氧胆酸这种有效的分泌物质，可能是造成这种副作用的重要原因。在原发性胆汁性肝硬化患者中，最常见的副作用是右上腹腹痛。 也有关于原发性胆汁性肝硬化患者皮肤反应的报道。 最常见的皮肤病学表现是瘙痒加剧，尽管在其他试验中，UDCA已证明可有效缓解PBC患者的瘙痒[24]。

已经证明UDCA具有潜在的毒性分子特性。 UDCA会分解为有毒的石胆酸。 UDCA在小肠中吸收后，会发生肝粘连。除了粘连，UDCA不会进一步被肝脏或肠黏膜分解。 它也会被氧化或还原生成7-酮-石胆酸或石胆酸。 石胆酸对肝细胞有毒，甚至与硫酸盐反应会引起肝功能衰竭。 它还会导致节段性胆管损伤，肝细胞衰竭和死亡[25]。

4 熊去氧胆酸的禁忌证

胆道阻塞患者禁用熊去氧胆酸，因为这可能会破坏胆道完整性。 此外，UDCA尚未获准用于早孕，因为使用UDCA对怀孕前三个月胎儿影响的研究数据不足[26]。

5 临床用法用量

关于熊去氧胆酸的治疗指标的数据有限。 但是，大多数数据表明，剂量5～25 mg·kg-1UDCA似乎是安全且耐受性良好的。 在患有PBC的患者中，首选剂量为13～15 mg·kg-1。 在大多数大型试验中，剂量为10～15 mg·kg-1，主要用于溶解胆结石[27]。

6 结语

综上所述，大量已发表的实验研究和数据都证明了UDCA对各种类型的胆汁淤积性肝病有治疗作用。 UDCA在原发性胆源性胆管炎(PBC)中的疗效更是显而易见的。有证据表明UDCA甚至可能阻止PBC病理组织学变化。一项来自美国，加拿大和法国的三项随机试验涉及接受UDCA治疗的500多例PBC患者，平均随访时间为4年。 实验结果表明UDCA治疗的非肝移植患者的生存期明显延长，患者死亡或肝移植风险降低了32%。但是，值得注意的是，多达40%的PBC患者用UDCA后效果不明显，并不能阻止疾病的进展。在这种情况下，应考虑使用二线药物[28]。最近的数据还表明，UDCA可能在原发性硬化性胆管炎(PSC)，囊性纤维化，移植物抗宿主病和其他肝胆疾病的治疗中起作用，但是，目前尚缺乏有关治疗潜力和长期作用的实验数据。目前对UDCA抗胆汁淤积的机制方面取得了重大进展，已不仅仅用于肝胆疾病的治疗。由于UDCA多功能性，很难找到可行的UDCA替代药物，该替代药物应具有多种肝保护作用。已知临床前试验中正在研究几种替代药物，但是，除非有一种药物被证明比目前的疗法更有效，否则UDCA很可能仍将作为治疗胆汁淤积性肝病的首选药。

UDCA的使用需要药剂师与开处方的临床医生(MD、DO、NP、PA)一起进行监控。虽然该药是安全的，但它可以加剧瘙痒并引起腹部不适。如果患者无法忍受，药剂师应通知临床医生。护理人员也可以评估随访时的治疗效果和不良事件，并将其报告给其他护理人员。总体来说对UDCA的药理作用及机制研究还不是很充足，有必要进行更多，更为深入的研究。这为UDCA进一步的开发利用提供了更为广阔的前景，也为UDCA的临床应用提供更多理论和实验依据。