89Zr标记PD-1/PD-L1单抗免疫PET显像应用研究进展

郑 晨，李 翠（通讯作者）

（1曹县人民医院放射科 山东 菏泽 274400）

（2曹县人民医院儿科 山东 菏泽 274400）

免疫疗法[1]是目前肿瘤的创新型疗法，利用人体自身的免疫系统攻击病灶以达到治疗目的。肿瘤免疫治疗中使用的检测方法有活组织切片检查、血液检查、PD-L1生物标记物，以及CT等传统成像检测方法。但现行方法对于检测免疫反应是否起效可靠性低，等待时间长，且不能直接观察到体内疾病进展。核医学成像技术在肿瘤的精准诊断和治疗方面发挥重要作用，免疫PET显像[2-3]（immuno PET）结合了单克隆抗体（monoclonal antibody,mAb）高特异性和PET显像高灵敏度、可定量化的优点，主要用于肿瘤的显像诊断和靶向治疗抗体的筛选及药物疗效评价等，是精准医学时代更为先进的分子影像模式。

PET显像常用的正电子核素包括18F、64Cu、68Ga、89Zr与124I等。其中89Zr是一种半衰期较长的正电子金属核素，其半衰期与抗体代谢周期匹配，主要用于标记抗体，是免疫PET显像的理想核素，近年来得到广泛关注和研究。

1 89Zr的性质

89Zr是新型正电子核素，半衰期为78.4 h，先通过22.3%的正电子发射及76.6%的电子捕获衰变为中间核素89mY，接着89mY又迅速（15.6 s）衰变为稳定核素89Y，释放出909 keV的γ光子。89Zr衰变出正电子的平均能量相对较低，仅为396keV，因此在成像时具有较高分辨率。

2 PD-1/PD-L1介绍

PD-1全称为程序性细胞死亡蛋白-1，是一种重要的免疫抑制分子，属于CD28超家族成员，是一种50～55 kDa的I型跨膜糖蛋白，主要表达于活化的T淋巴细胞、自然杀伤细胞、B淋巴细胞和树突状细胞表面[4]。PD-1单抗类免疫抑制剂是阻断PD-1的一类新药，可激活免疫系统以攻击肿瘤，可用于治疗某些类型的癌症。

PD-1有2个配体，分别为PD-L1和PD-L2，其中PD-L1是主要配体。PD-L1全称为程序性细胞死亡配体-1[5]，是大小为40 kDa的I型跨膜蛋白，它在多种癌症细胞中高表达。与PD-1类似，PD-L1也可作为靶点，PD-L1单抗类免疫抑制剂就是阻断PD-L1的一类新药，通过阻断行为可激活免疫系统以攻击肿瘤。

3 已批准上市的单抗

目前，经FDA或NMPA批准用于临床肿瘤免疫治疗的PD-1/PD-L1单抗类免疫抑制剂共有10种。其中以PD-1为靶点的单抗包括：帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、塞普利单抗、特瑞普利单抗、信迪利单抗、卡瑞利珠单抗和替雷利珠单抗等7种；以PD-L1为靶点的单抗有：阿替利珠单抗、阿维鲁单抗和度伐利尤单抗等3种。这些单抗药物在恶性肿瘤如黑色素瘤、肺癌等治疗中已取得显著效果，适应证也不断增多，应用前景十分广阔。

4 89Zr标记PD-1/PD-L1单抗显像应用

尽管PD-1/PD-L1单抗药物在多种类型肿瘤的免疫治疗中发挥重要作用，但临床试验表明只有部分肿瘤患者可以获益。肿瘤浸润淋巴细胞的PD-1及肿瘤组织的PD-L1在肿瘤微环境中的表达水平越高，患者临床受益的可能性越大[6-7]。89Zr标记PD-1/PD-L1单抗免疫PET显像具有无创、可重复、实时、定量检测肿瘤原发及转移病灶的PD-1/PD-L1表达水平的优势，有助于筛选出对免疫治疗有效的患者并监测疾病进展，因而成为精准筛选肿瘤免疫治疗受益患者的研究热点。

4.1 89Zr标记PD-1单抗显像应用

England等[8]选用ICR小鼠和SD大鼠作为动物试验模型，通过PET显像评估了帕博利珠单抗在动物模型体内的药代动力学、生物分布和剂量积累。结果表明，89Zr-帕博利珠单抗在小鼠和大鼠体内的血液循环稳定，在肝、脾的累积剂量最大，生物学分布和药代动力学结果也相似。在人源化小鼠模型中，可以成功观察到该示踪剂能与活化的唾液腺和泪腺浸润性T细胞上的PD-1特异性结合。此研究为此探针的临床转化奠定了重要基础。

Natarajan等[9]于2015年报道了使用正电子核素89Zr和64Cu分别标记帕博利珠单抗制成靶向PD-1示踪剂，随后将该示踪剂用于将人外周血单核细胞的hPD-1状态过继转移至携带A375人皮肤黑色素瘤的NSG模型小鼠，发现肿瘤及淋巴器官高摄取，成功实现了特异性的人肿瘤浸润淋巴细胞上的PD-1表达成像，表明PD-1靶向探针在PD-1表达水平的检测方面潜力巨大。

2018年，Niemeijer等[10]首次报道了单抗显像剂89Zr-纳武利尤单抗用于非小细胞肺癌患者体内靶向PD-1/PD-L1表达水平显像。PET显像结果表明，在不同患者及同一患者的不同肿瘤病灶之间，肿瘤对显像剂的摄取具有明显异质性，并且PD-1阳性的肿瘤的摄取明显高于PD-1阴性的肿瘤，这意味着此显像剂的摄取与肿瘤浸润免疫细胞PD-1的表达相关，未来此分子探针有望成为免疫治疗研究中用于非侵入性定量检测PD-1的表达情况及预测免疫治疗反应的重要方法。

4.2 89Zr标记PD-L1单抗显像应用

Bensch等[11]使用制备的89Zr-阿替利珠单抗通过PET显像的方法检测了即将接受阿替利珠单抗治疗的22例晚期膀胱癌、非小细胞肺癌和三阴性乳腺癌患者体内PD-L1表达水平，以评估此探针免疫PET显像对PD-L1抑制剂治疗的预后价值。结果发现在不同患者、同一患者的不同病灶及不同类型肿瘤之间对此显像剂的摄取均有差异，具有明显的异质性。这一研究表明89Zr-阿替利珠单抗PET/CT显像有潜力成为检测患者体内PD-L1表达水平并预测阿替利珠单抗治疗效果的一种非侵入性检查手段。

5 结语

以PD-1/PD-L1信号通路阻断为代表的免疫疗法在肿瘤治疗领域发挥重要作用，成为肿瘤治疗领域的研究热点。核医学分子影像技术特别是正电子核素89Zr标记PD-1/PD-L1抗体的PET显像技术以其无创、高特异性、可动态检测和定量分析等优势在肿瘤患者筛选、个性化精准治疗和预后评估等方面提供了重要的依据。近年来，89Zr标记PD-1/PD-L1药物的临床试验项目逐年增多，根据美国临床试验数据库的统计数据，目前正在进行的89Zr药物临床试验共有16例。随着分子影像技术的进一步发展，相信未来会有更多核医学分子探针应用于临床，为广大肿瘤患者带来福音。