中性粒细胞与淋巴细胞比值对恶性肿瘤预后的影响

陈智丹，张远起

（广东医科大学，广东 湛江 524000）

中性粒细胞与淋巴细胞的比值（neutrophil-tolymphocyte ratio，NLR）是评价许多恶性肿瘤预后的指标之一。目前，越来越多的证据表明，系统性炎症反应在细胞增殖、侵袭和迁移以及对恶性肿瘤治疗的反应中具有至关重要的作用[1，2]。炎症反应会影响肿瘤患者的血液参数，如中性粒细胞增多和淋巴细胞减少。中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）是一种容易获得且价格便宜的炎症指标[3，4]，而NLR 升高是许多恶性肿瘤预后不良的指标之一[5-7]。本文主要探讨中性粒细胞与淋巴细胞比值对恶性肿瘤预后影响的价值，以期为恶性肿瘤的预后评估提供帮助。

1 中性粒细胞与淋巴细胞在恶性肿瘤中的作用机制

全身性炎症在促进肿瘤进展中起重要作用。大多数恶性肿瘤会在受感染区域发展，如受到慢性刺激和炎症，由炎症细胞调节的肿瘤微环境在肿瘤形成过程、刺激增殖以及迁移和生存中起着重要作用[8]。系统性炎症反应通过损伤DNA 和促进血管生成而诱发肿瘤细胞的增殖和迁移，从而促进了恶性肿瘤的发展[9]。中性粒细胞能够分泌细胞因子和趋化因子，包括白介素-1、白介素-6、肿瘤坏死因子和髓样生长因子，它们能促进肿瘤的进展，抑制免疫细胞功能，并诱导对细胞毒性药物的抗性[9，10]。此外，淋巴细胞可以分泌多种细胞因子，包括干扰素-γ 和肿瘤坏死因子-α，防止肿瘤免疫逃逸并调节免疫调节过程。淋巴细胞计数减少表明宿主对肿瘤的免疫反应不足[11]。研究表明[12]，全身炎症参数，如NLR 可以预测各种实体瘤的预后。因此，NLR 被认为是易于确定且具有成本效益的炎症生物标志物。

2 NLR 与泌尿系恶性肿瘤预后的关系

目前，NLR 已被明确为肿瘤预后的生物标志物，可预测许多恶性肿瘤患者的生存率。治疗前的NLR与肾细胞癌患者的预后密切相关。Shao Y 等[13]研究显示，治疗前的NLR 升高与肾细胞癌患者预后不佳有显著关系，NLR 作为潜在的预后生物标志物，可以指导临床治疗决策，并为肾细胞癌患者选择个性化的治疗策略提供方向。Donate-Moreno MJ 等[14]对NLR对转移性去势性前列腺癌患者的预后影响进行了前瞻性研究，结果发现NLR 与转移性去势性前列腺癌患者的生存时间成反比。另有研究发现[15，16]，NLR 升高对泌尿系恶性肿瘤的总生存率、无进展生存率和无复发生存率有预测价值，在肾细胞癌、前列腺癌、肌肉侵入性膀胱癌、尿皮上部癌中，NLR 升高意味着更差的总生存率、无进展生存率和无复发生存率。但目前关于NLR 在泌尿系恶性肿瘤的预后的作用机制尚不明确，期待未来更多研究揭示其作用机制。

3 NLR 与胃肠道恶性肿瘤预后的关系

NLR 对胃肠道恶性肿瘤的预后同样具有预测作用。NLR+CA19-9 可以独立预测手术后胃癌患者的整体生存情况。Guo L 等[17]回顾性分析了458 例胃癌患者的NLR 及生存时间，结果提示高NLR（≥1.96）与胃癌患者预后不佳有关。NLR 与肿瘤大小、淋巴结转移、血管入侵、腹腔入侵、T 阶段、N 阶段、TNM 阶段相关，并且是预测胃癌患者5 年生存时间的独立预测因子。高NLR 可能是结肠癌晚期的有用预测标记。Uludag SS 等[18]将592 例结肠癌患者根据TNM 分期分为2 个子组：早结肠癌患者和晚期结肠癌患者，结果显示晚期结肠癌患者的NLR 显著高于早期结肠癌患者，而NLR、PLR 和PNI 则是预测早期直肠癌患者术后并发症的重要因素，术前NLR＞2.8 是早期直肠癌患者不良DFS 的独立预测因素。Xia LJ 等[19]对154 例早期直肠癌患者的临床数据进行了回顾性分析，结果发现高NLR、高PLR 和低PNI 与术后发病率上升有关。多项研究表明，NLR 对胃肠道恶性肿瘤的预后有重要作用。虽然手术治疗、化疗和靶向治疗有效地改善了胃肠道恶性肿瘤患者的预后，但此类患者的预后仍较差。众所周知，胃肠道恶性肿瘤是一类由环境和遗传因素相互作用引起的疾病。一些炎症因素，如NLR 和PLR 可能表明肿瘤微环境的变化，与胃肠道恶性肿瘤的预后相关。这些信息可以为胃肠道恶性肿瘤临床治疗策略调整和后续工作提供科学依据。

4 NLR 与非小细胞肺癌预后的关系

NLR 作为接受免疫检查点抑制剂（ICIs）的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的预后预测因子之一引起了广泛关注。有研究表明，NLR 可能是接受各种系统治疗的非小细胞肺癌患者治疗效果和预后的预测因子。Zeng YC 等[20]将接受一线系统治疗的非小细胞肺癌分为分子靶向药物治疗组、细胞毒性抗癌药物一线治疗组和一线使用细胞毒性抗癌药物治疗后使用免疫检查点抑制剂组，结果发现NLR 是非小细胞肺癌患者中位治疗失败时间的显著独立预测因子。此外，也有研究表明，在转移性NSCLC 患者中，NLR 同样具有预测预后的价值。Ha H 等[21]的一项关于全身免疫炎症指数（SII）、中性粒细胞与淋巴细胞比（NLR）、血小板与淋巴细胞比（PLR）是否与晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的硝基细胞疗效的回顾性研究发现，低SII、NLR 和PLR 与较好的PFS 相关。治疗前NLR 与较差的非小细胞肺癌总生存率相关，治疗后NLR 与较差的非小细胞肺癌生存率和复发率相关。Sebastian NT 等[22]研究将135 例接受化疗的局部晚期非小细胞肺癌患者纳入研究，多变量分析显示，治疗前NLR≥5 与较差的总生存率相关（HR=1.82；95%CI：1.15～2.88；P=0.011），但不伴随任何复发、局部复发或远处复发；治疗后1 个月NLR≥6.3与复发或生存无关；治疗后3 个月NLR≥6.6 与更差的总生存期（HR=3.27；95CI：2.01～5.31；P＜0.001)、任何复发（HR=2.50；95%CI：1.53～4.08；P＜0.001）、局部复发（HR=2.50；95%CI：1.40～4.46；P=0.002）和远处复发（HR=2.53；95%CI：1.49～4.30；P＜0.001）相关。目前多项研究证据表明，NLR 与非小细胞肺癌患者的预后及非小细胞肺癌患者治疗效果相关，NLR 有潜力成为预测非小细胞肺癌患者预后的标记，对评估接受治疗的非小细胞肺癌患者的治疗效果也有一定的价值。

5 NLR 与子宫癌预后的关系

研究认为，高NLR 意味着更差的卵巢癌的OS和PFS。Zhao Z 等[23]进行了一项关于评估NLR 和PLR 对卵巢癌的预后影响的研究，结果发现，高NLR 对卵巢癌的OS 和PFS 的预后不利（HR=1.70；95%CI：1.35～2.15 和HR=1.77；95%CI：1.48～2.12）。

6 NLR 与乳腺癌预后的关系

多项研究发现，NLR 与乳腺癌的预后和生存率有关。Gago-Dominguez M 等[24]对NLR 与乳腺癌的预后关系进行了研究，结果显示，乳腺癌的风险随着中性粒细胞百分比的增加而增加（95%CI：1.39～3.32，P＜0.001）和NLR（95%CI：1.26～2.97，P＜0.001）；淋巴细胞绝对值和百分比与乳腺癌风险降低（95%CI：0.35～0.83、0.33～0.79，P=0.001、P＜0.001）有关。高NLR 与乳腺癌患者的不良OS 和DFS 相关。Ethier JL 等[25]研究发现，乳腺癌患者的高NLR 的中位截断值中OS 的HR 为3.0，DFS 的HR为2.5，NLR 大于临界值与更差的OS（HR=2.56，95%CI：1.96～3.35；P＜0.001）和DFS（HR=1.74，95%CI：1.47～2.07；P＜0.001）相关，这种关联在早期和转移性乳腺癌患者的研究中也是相似的。NLR 是接受新辅助化疗（NAC）的局部晚期乳腺癌（LABC）患者中病理完全缓解率（pCR）的独立预测因素。Eren T 等[26]回顾性分析了2009 年～2018 年接受NAC 的131 例患者，将其分为pCR（+ve）和pCR（-ve）两组，结果显示，中性粒细胞计数低、NLR 低和淋巴细胞计数高的患者的pCR 率较高，多因素Logistic 回归分析发现，pCR的独立预测因素是低NLR。该研究认为，NLR 是接受NAC 的LABC 患者中pCR 的独立预测因素之一。总之，目前的研究证据表明，NLR 对卵巢癌及乳腺癌等女性恶性肿瘤的预后也有一定的预测价值，将NLR 作为预测性卵巢癌及乳腺癌的临床病理特征的生物标志物，将增加此类患者预后的可预测性。

7 总结

在恶性肿瘤形成、进展和治疗的背景下，炎症和免疫之间错综复杂且不断变化的关系给未来的研究带来了许多挑战。中性粒细胞与淋巴细胞比值作为一项价格低廉且容易获得的可预测恶性肿瘤预后的生物标志物，受到许多临床医学工作者的关注。目前，NLR 与多种恶性肿瘤，包括泌尿系恶性肿瘤、胃肠道恶性肿瘤、非小细胞肺癌、女性恶性肿瘤的预后有关。但目前对于NLR 的研究还相对局限，且大多以回顾性分析为主；对于NLR 的临界值范围也缺乏统一标准。期待今后的相关研究将进一步明确NLR在恶性肿瘤发生发展过程中的作用机制。