抗MDA5 抗体相关性皮肌炎的临床、实验室表现及治疗研究

孙瑞希，付 萍

（昆明医科大学第二附属医院风湿免疫科，云南 昆明 650000）

特发性炎性肌病（idiopathic cinflammatory myopathies，IIM）是一组异质性较大的系统性自身免疫性疾病，主要分为多肌炎（polymyositis，PM）、皮肌炎（dermatomyositis，DM）及其他少见类型。临床上主要表现为四肢近端骨骼肌无力，特征性皮疹（眶周水肿性紫红斑、向阳疹及Gottron 征等）及多器官系统受累，其中以肺受累最多见。肺部受累的临床表现多种多样，以间质性肺病（ILD）最为严重，ILD 作为IIM 皮肤及肌肉外最常见的系统性病变，其发生率为19.9%～78%[1]，是DM 患者最主要的并发症及死亡原因。近年来，越来越多的肌炎抗体被发现，包括肌炎特异性抗体（MSAs）和肌炎相关性抗体（MAAs），不同的肌炎抗体与特殊的临床表现及病理改变相关，特别是MSAs。目前已有学者提出可将MSAs 作为IIM 的分类标准之一，并用于指导治疗。其中，MDA5 抗体作为一种新近发现的MSAs，可以用作DM 临床诊断的生物标志物，并且该抗体的存在还与快速进展性肺间质病变的发生、病情活动、难治性皮肤溃疡以及较高死亡率显著相关。据报道，此类患者6 个月内的病死率高达40.8%～45%[2]。因此，抗MDA5 抗体阳性DM 相关ILD 越来越受到临床上的重视。本文主要对抗MDA5 抗体阳性DM 皮肌炎相关临床研究进行综述，以期为临床诊疗提供一定的理论依据。

1 抗MDA5 抗体

抗MDA5 抗体作为一种MSAs，与CADMRPILD 的进展密切相关，该抗体是一种分子质量140000 的多肽蛋白，因此又称之为抗CADM-140抗体。它是由Sato S 等[3]于2005 年在CADM 患者中识别出的一种140 kd 的多肽，MDA5 的靶抗原是黑色素瘤分化相关基因5 编码的RNA 解螺旋酶（MDA5），又称之为解旋酶C 域1 诱导的干扰素基因（IFIH1）[4]。据报道，抗MDA5 在CADM 患者阳性率约为50%～73%。MDA5 主要参与病毒的天然防御反应，包括柯萨奇病毒、副粘病毒在内的小RNA 病毒，提示CADM 的发病可能与病毒感染相关。当皮肤或肺上皮细胞感染病毒后，可能导致大量的MDA5 蛋白水解片段及病毒RNA 与MDA5 复合体的释放，从而对感染细胞产生细胞毒作用，导致自身抗体依赖的细胞毒作用对组织造成损伤[5]。

2 抗MDA5 抗体阳性皮肌炎的临床与实验室特征

本病目前总体发病率不详，各个报道间均存在差异。各个年龄段均可发病，以中青年女性多见。本病通常呈急性或亚急性，起病时以皮肤表现为主，很少出现肌肉受累，部分患者起病时即表现为严重的喘息、呼吸困难，预后很差，常死于呼吸衰竭。

2.1 皮疹 抗MDA5 抗体阳性的患者以皮肤损伤为主，主要表现为皮肤溃疡、甲周红斑、指端缺血坏死、Gottron 征等。曹华等[6]的研究发现，抗MDA5 抗体的阳性率与皮肤溃疡的发生率相关，且抗体水平与皮肤溃疡的深浅和发生部位相关。抗体水平＞500 U/ml的患者皮肤溃疡均为深在性伴坏死结痂且累及多个部位，而抗体水平＜500 U/ml 的患者皮肤溃疡均较为浅表、单一，这与国外报道一致[7]。可能是由于血管内皮细胞长时间暴露于高水平的Ⅰ型干扰素（IFN-Ⅰ）所致。MDA5 由IFN-Ⅰ诱导，IFN-Ⅰ可致血管内皮细胞功能障碍，同时激活内皮前体和内皮细胞中重要的抗血管生成途径[8]，从而导致血管炎性皮损的发生。

2.2 肌肉症状 CADM 患者一般很少出现肌痛、肌无力、肌酶学等的改变，有研究[9]通过对抗MDA5 抗体阳性DM 合并ILD 患者的肌肉活检标本研究发现，此类患者肌肉上肌酸激酶诱导型NOS 表达增加，并与肌肉再生和细胞应激共存，提示肌酸激酶诱导型NOS 的表达可能为自身的保护性机制。这可能是CADM 患者很少出现肌痛、肌力下降等肌肉表现的原因之一。

2.3 声嘶、呛咳 曹华等[6]的研究发现，抗MDA5 抗体水平高的患者发生呛咳、声嘶等的发生率高于抗体水平低及抗体阴性的患者，Wong V 等[10]的研究也发现抗MDA5 抗体阳性的患者容易并发声音嘶哑，这可能是呼吸肌受累的表现，往往提示着预后不良，容易发生吸入性肺炎而加重ILD 的进展。

2.4 关节炎、关节痛 抗MDA5 抗体阳性患者较阴性患者更易出现关节症状。Fiorentino D 等[11]报道40%的患者可出现手部肿胀，70%的患者出现关节炎/关节痛。李梦圆等[12]报道提出64%的抗MDA5 患者出现关节病变，较阴性患者明显增加，与陈芳等[13]报道一致。部分患者还会出现对称性多关节肿痛，甚至RF 升高等RA 表现，多因皮疹不明显而误诊为RA，临床上应注意鉴别。

2.5 纵膈气肿 纵膈气肿是皮肌炎中一种少见但病死率极高的并发症。据报道，其发生率为2.2%～8.33%[14]，临床上若出现颈部皮下气肿、呼吸困难、胸痛三联征时，应首先考虑纵隔气肿的可能。出现纵膈气肿的患者皮下一般可触及“握雪感”。目前关于纵膈气肿的发生机制不清，有学者认为是血管炎和肺纤维化导致[8，15]。血管炎使肺泡壁、支气管壁坏死，粘膜屏障破坏，气体渗入纵膈导致纵膈、皮下气肿；肺纤维化可引起靠近纵膈的胸膜下发生小片肺不张，形成肺大泡，肺大泡一旦破裂穿透胸膜，气体进入纵膈组织形成纵隔气肿。此外，此类患者使用大剂量激素后肺间质组织削弱，也可导致或加速纵膈气肿的形成。由于纵隔气肿可能在CADM 诊断前发病，所以检测抗MDA5 抗体将为纵隔气肿患者的早期诊断提供重要线索。郭子维等[16]报道的DM 合并纵膈气肿患者发病前后均并发了肺部感染，难以控制的肺部感染亦可导致肺泡壁粘膜损伤，当肺泡压力升高时即可导致纵膈气肿的形成，是纵膈气肿预后不良、的重要原因之一。

2.6 肺部病变 国内外多项研究表明，抗MDA5 抗体阳性的患者发生ILD 的概率明显高于抗体阴性的患者，且进展为RPILD 的概率是阴性患者的20 倍左右。陈芳等[13]通过比较PM/DM、其他结缔组织病（SLE、pSS、RA）、肺部感染及健康对照者的抗MDA5抗体发现，抗MDA5 阳性的ILD 患者的生存时间均＜6 个月，且大多数患者在发病后可发展为RPILD，进展为严重呼吸困难，尽管经积极的激素、免疫抑制剂等治疗，但病死率仍较高。同时，该研究首次发现肺部感染患者抗MDA5 抗体均为阴性，排除了DM 合并RPILD 患者可能同时存在感染对检测结果的影响。因此，抗MDA5 抗体可作为CADMILD 的血清学特异性指标。通过动态监测抗MDA5抗体水平，有助于预测肺间质病变的临床进程，更好地预测治疗目标及监测治疗反应。

2.7 实验室指标 目前诊断ILD 的方法有肺活检、肺功能、HRCT 和血清学标记物等。但肺活检存在创伤、且不能完整反映整个肺部受累情况，肺功能受到患者自身条件影响，HRCT 昂贵且扫描最佳间隔时间不易控制等不足。因此，寻找对诊断CADM-ILD特异性跟灵敏性高的血清学指标物具有重要的临床意义。多项研究指出，抗MDA5 抗体阳性的DM 合并ILD，初始血清高SF、IL-6、IL-8、IL-15、KL-6、IFN 等升高是ILD 患者预后不良的危险因素[18-20]，可用于监测对治疗的反应。因此寻找ILD 的预警血清学指标，尤其针对进展较快的类型，及早干预，对于改善DM 患者的预后具有重要意义。

2.7.1 KL-6 KL-6 是一种粘蛋白样糖蛋白，主要表达于Ⅱ型肺泡上皮细胞和支气管上皮细胞。KL-6可加速人类肺成纤维细胞的增殖并抑制其凋亡，KL-6 的升高可刺激间质性肺病中的纤维化过程，通过诱导移行和成纤维细胞的积累促进肺泡内纤维化。近年来，循环中的KL-6 被证明是各种类型ILD活动性的敏感指标。有研究指出，RPILD 患者KL-6水平明显高于缓解/稳定期，经治疗后KL-6 水平显著降低。因此测定血清KL-6 的浓度可以预测和评估此类患者的预后，为治疗提供一定的临床依据。同时有研究[19]提出抗KL-6 mAb 可成为潜在的靶向治疗位点，为RPILD 的治疗提供新的思路。

2.7.2 SF SF 是铁储存的主要分子，SF 可以由肝脏、T 细胞和巨噬细胞分泌。CADM 患者免疫失调，大量促炎因子产生，激活巨噬细胞，巨噬细胞进一步分泌SF 促进炎症反应的发生。Gono T 等[19]发现抗MDA5 阳性患者的ILD 临床表现、严重程度与SF有显著的相关性：血清SF 水平为1500 ng/ml 的患者死亡率显著高于＜1500 ng/ml 的患者；血清SF 水平为500 ng/ml 患者的预后较＜500 ng/ml 的患者明显不佳，而所有血清SF 水平为1600 ng/ml 的患者均死亡。因此监测血清SF 的水平同样可以预测和评估病情的严重程度。

2.7.3 IL-15 IL-15 由单核巨噬细胞分泌，可调节天然杀伤细胞（NK 细胞）的激活和增殖，其主要作用是杀死被先天免疫系统感染的病毒。Takada T 等[7]回顾性分析了26 例抗MDA5 抗体阳性的ILD 患者的细胞因子浓度发现，死亡患者生前的血清IL-15的浓度显著高于幸存者，同时该研究表明，IL-15 以及由IL-15 诱导的IL-10 可能通过CTL 协同破坏肺组织和NK 细胞，加重肺病变，IL-15 至少在具有抗MDA-5 抗体的ILD 中可能是生物治疗靶标。

2.7.4 IFN IFN 分为Ⅰ、Ⅱ型，Ⅰ型IFN 包括IFNα、lFNβ、IFNω。Ⅱ型IFN 主要是IFNγ，Ⅰ型主要由单核细胞及成纤维细胞产生，介导和调节天然免疫。Ⅱ型IFN 由激活的CD4+、CD8+T 细胞和NK 细胞产生，调节特异性免疫。Horai Y 等[22]的研究指出，抗MDA5 阳性的ILD 患者的IFN-α 水平高于抗MDA5 阴性的ILD 患者，特别是RPILD。但Liao AP等[17]发现，DM 患者血清IFN-β 水平和检测阳性率均显著高于其他肌病患者和健康人，而DM 患者的血清IFN-α、IFN-ω 水平和检测阳性率与正常组无明显差异。因此，关于IFN-α 和IFN-β 在抗MDA5阳性ILD 患者中谁的临床意义更大，目前尚无定论，但可以明确的是Ⅰ型IFN 参与了抗MDA5 阳性DM 患者的发病，监测血清学IFN 水平对预后及诊疗有一定的指导意义，但仍需更大的临床样本数据支持。

3 治疗进展

本病目前尚无成熟、统一的治疗方案，临床上主要基于经验性治疗及部分小规模临床研究结果进行试验性治疗。由于本病常并发危及生命的RPILD，治疗初期需要针对肺脏受累给予初始强化治疗，并且在治疗中严密随访和监测患者肺部影像学及肺功能变化。

3.1 糖皮质激素 糖皮质激素是IIM 合并ILD 的基础治疗，部分患者需接受激素冲击治疗。但关于激素使用剂量、疗程及减量方案目前未有统一的方案或共识。临床上普遍在疾病早期采取较大剂量激素冲击，约半数患者对激素治疗反应良好，但抗MDA5抗体阳性DM 合并RPILD 时，单用激素治疗效果不佳[20]。大量临床经验和文献报道均提示大剂量激素单药治疗虽可能临时改善患者一般状况和呼吸症状，但对改善RPILD 预后通常无效，而且明显增加了机会性感染和死亡的风险。因此，目前许多专家不建议糖皮质激素冲击治疗以免过度抑制免疫功能。相反，适度的免疫抑制治疗及加强支持治疗更应被重视。

3.2 钙调磷酸酶抑制剂（CNI）CNI 通过抑制T 细胞活化发挥治疗作用，T 细胞在IIM 合并ILD 的进展中起着至关重要的作用。环孢素（CsA）通过与环孢素A 受体结合抑制钙调磷酸酶的活性，而他克莫司（TAC）通过与T 淋巴细胞内的FK506 受体结合蛋白12 结合而起到抑制T 细胞活性的作用。TAC 的药理作用是CsA 的100 倍，且半衰期较CsA 长，因此TAC 阻断T 细胞的活性及抗增殖能力是CsA 的100 倍以上，临床上常根据患者的个体差异选择不同的方案，对于CsA 效果不佳的患者，TAC 能成为很好的替代方案。

3.3 环磷酰胺（CTX）CTX 作为一种烷化剂，主要通过肝脏P450 酶水解成醛磷酰胺再运转到组织中形成磷酰胺氮芥，抑制细胞增殖，起到免疫抑制的作用。目前多见于糖皮质激素、CNI 及静脉用环磷酰胺的三联治疗方案的报道。Kim Y 等[15]报告了1 例抗MDA5 阳性的CADM 患者，在使用激素、CNI、IVIG及局部外用激素后皮肤溃疡等症状未得到改善，予静脉环磷酰胺后皮损明显好转。因此，CTX 在治疗DM 方面有其独特优势。

3.4 静脉用人免疫球蛋白（IVIG）IVIG 具有充当免疫调节剂而不是免疫抑制剂的好处，该方法不会引起免疫抑制导致严重感染，是一种对于DM 合并RPILD 的一种新型疗法。Lam SC 等[23]报道了1 例抗MDA5 抗体阳性的患者在连续2 个月使用IVIG 后皮损明显改善，Cafardi JM 等[24]报道了2 例CADM患者在使用常规免疫抑制治疗的基础上使用IVIG后临床症状亦明显改善。提示IVIG 可能是治疗RPILD 的一种安全有效的方案。但目前此种疗法多见于个案报道，具体疗效还需临床上的大样本研究证实。

3.5 血浆置换（PE）PE 是一种体外治疗，可以从血浆中去除某些病理物质，如自身抗体、细胞因子、免疫复合物、内毒素和其他物质，从而起到治疗作用。有研究[25，26]报道的多例抗MDA5 抗体阳性的RPILD患者在联合使用了三联疗法（激素、CTX、IVIG）后病情未得到控制，而后进行了PE 治疗，其病情得到明缓解，提示PE 能作为RPILD 患者一种可行的替代疗法，但同样需要临床大样本数据支持。

3.6 生物制剂 托法替尼是首个作用于JAK-STAT通路的新型口服蛋白酪氨酸激酶抑制剂。JAKSTAT 通路在单核/巨噬细胞相关细胞因子的产生和信号传导中起着重要作用。因此，JAK 抑制剂可能抑制单核/巨噬细胞的活化，阻断炎症反应，从而延缓疾病的进展。Takatani A 等[28]报道的1 例抗MDA5抗体阳性的ILD 合并纵膈气肿的患者在使用常规免疫抑制疗法基础上加用托法替尼，其临床症状及实验室指标均得到明显改善。但目前关于托法替尼在本病的应用前景尚无定论，仍需要更多临床研究证实。利妥昔单抗（RTX）是人鼠嵌合型的抗CD20单克隆抗体，作用于B 细胞表面的CD20 分子，导致B 细胞溶解，从而使致病性B 细胞克隆及产生的自身抗体减少，减轻对机体的损伤。有研究[29]回顾性分析了4 例应用RTX 治疗的抗MDA5 阳性并发RPILD 的患者，经过治疗后呼吸症状均有改善，其中2 例患者还脱离了连续性氧疗。提示RTX 可能是RPILD 的有效治疗方法，但目前仅限于个案报道，关于RTX 治疗RPILD 的疗效仍有待进一步临床验证。此外，还有巴利昔单抗、阿仑单抗、阿巴西普、托珠单抗、自体造血干细胞移植等多种新型疗法用于ILD 的治疗[30]。但目前均缺乏大数据支持，有待于更多的研究证实。

4 总结

抗MDA5 阳性DM 患者的病情往往较重，临床上容易并发RPILD，进展较快，预后不佳，死亡率较高，早期可因临床表现不典型而延误诊断，且当前尚无统一的治疗方案或指南，因此重视早期筛查抗MDA5 抗体及HRCT 检查以期早期确诊，且目前对于寻找更加明确的抗MDA5 阳性DM 合并ILD 患者的血清学生物标志物有重要的临床意义。一旦诊断明确的患者应积极以激素、免疫抑制剂、人免疫球蛋白等联合治疗。目前新型生物制剂、HSCT 等在本病的治疗上使用的越来越多，但其疗效有待更大临床样本验证。