烟雾病的发病机制、诊断和治疗研究

江 瑜，王敏娟，李亚军

（西安医学院第一附属医院，陕西 西安 710000）

烟雾病（moyamoya disease，MMD）最早于1957年由Takeuchi K 等[1]描述，是一种慢性闭塞性脑血管病，其主要特征是颈内动脉（internal carotid artery，ICA）、大脑中动脉（middle cerebral artery，MCA）和（或）大脑前动脉（anterior cerebral artery，ACA）末端的狭窄闭塞性改变，在数字减影血管造影（dijital subtraction angiography，DSA）成像中呈烟雾样。1969 年，Suzuki J 等[2]将其正式命名为MMD。随着人们对MMD 的认识进一步加深以及影像学技术的发展，近年来我国、日本和韩国对MMD 的诊断和治疗进行了大量的研究，而关于MMD 的病因及发病机制仍不明确，且MMD 治疗方式多样，最佳治疗方法也尚未有统一定论。本文就MMD 的流行病学、发病机制、诊断、临床特征、治疗作一综述。

1 流行病学特点

MMD 的发病率存在明显的区域差异性，东亚地区（如日本、韩国）发病率高，其他地区发病率较低。既往研究表明[3，4]，日本MMD 患病率呈现上升趋势，其中2002 年～2006 年日本北海道新诊断的MMD患者患病率为10.5/10 万人，发病率为0.94/10 万人。2013 年的一项国外研究报道显示[5，6]，在包括北美在内的其他地区，MMD 的发病率低至0.09/10 万，但在美国呈上升趋势。2014 年，有报道显示[7]，韩国的MMD 患病率和发病率分别为16.1/10 万人、2.3/10 万人。自1976 年以来，我国已报道2430 例MMD，有研究表明[8]，南京市2000 年～2007 年MMD患病率为3.92/10 万。研究发现[9]，MMD 的发病年龄呈明显的双峰分布，两个高峰分别为0～10 岁、30～40岁。关于性别分布的地理差异中，有研究表明[4，5，10]，在国外人群中MMD 的发病率表现为女性高于男性，男女比例为1∶1.8～1∶2.2；而在中国，其男女比例为1∶1[8]。

2 发病机制

MMD 的发病机制尚不明确，目前认为MMD 的发生与遗传、免疫、炎症等因素有关，以下将从这3方面进行阐述。

2.1 遗传因素 随着人类全基因组测序技术的发展,近年来已经证实了3p24-p26、6q25、8q23 和17q25 等数十种基因位点与MMD 发病相关[11]。2011 年，Liu W等[12]研究提出，位于17q25-ter 区的环指蛋白213（RNF213）是MMD 的遗传易感基因。Choi EH 等[13]进一步研究发现，与RNF213 变异型非携带者相比，携带者的颅内动脉直径显著减小。Tashiro R 等[14]则认为，RNF213 的突变可能优先影响的是前循环脑血管，这就高度贴合MMD 的发病特征。Zhang Q 等[15]利用中国汉族人群中MMD 的RNF213 基因的分子分析发现，在170 例MMD 患者中和507 名对照者中分别有22 例（13%）和2 例（0.4%）发现了RNF213 基因R4810K 变异的基因分型。另有研究报道[16-18]，在日本人和韩国人群中p.R4810K 多态性与颅内主要动脉狭窄/闭塞的关联。Jang MA 等[19]研究发现，RNF213 是东亚／南亚人以及高加索人罹患MMD 的主要易感基因。然而，Sonobe S 等[20]研究则表明，缺乏RNF213 基因的小鼠不会自发地产生MMD，这表明RNF213 的功能丧失并不能充分诱发MMD。因此，虽然RNF213 作为目前唯一可确认的MMD 致病因素[21]，但在MMD 发病中它的具体机制仍不明确。

2.2 免疫因素 申伟等[22]研究发现，MMD 组硬脑膜血管壁IgG、IgM、补体C3 与对照组相比，其阳性表达发生率均高于对照组（P＜0.05），此得出免疫相关蛋白可能参与了烟雾病患者的血管损伤发生过程。随后，Tashiro R 等[23]研究发现，HLA-DRB1*04:10 是MMD 风险等位基因，此外与HLA-DRB1*04:10 阴性MMD 患者相比，HLA-DRB1*04:10 阳性MMD 患者的甲状腺疾病（如格雷夫斯病和桥本甲状腺炎）的发生率增加。姜婉[24]研究发现，在我国汉族人烟雾病发病中，HLA 区域起重要作用，其中HDAC9 可能参与致病机制。

2.3 炎症因素 王荪蔚[25]研究发现，MMD 患者外周Treg 以及Th17 细胞水平及其相关重要因子的增加，认为免疫炎症可能与MMD 的发病机制有关。2016 年，Zhang JJ 等[26]研究发现，COX-2 在大部分MMD 患者MCA 上存在阳性表达，而mPGES-1 在所有MMD 患者MCA 上均存在阳性表达，由此得出MCA 血管壁上COX-2/mPGES-1 表达增高可能在MMD 的发病机制中起重要作用。

3 诊断及临床特征

3.1 诊断标准 1997 年，日本颁布了《Willis 环自发性闭塞症（Moyamoya 病，MMD）的诊断和治疗指南》[27]，脑血管造影显示以下结果：①颅内ICA 终末或ACA和/或MCA 近端狭窄或闭塞；②动脉期闭塞或狭窄病变附近的异常血管增生；③以上表现为双侧，其中儿童单侧病变亦可诊断。2012 年，在原来指南的基础上，日本公布了最新的MMD 病理和治疗指南[28]，当磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）和磁共振血管造影（magnetic resonance angiography，MRA）符合以下所有标准时，可以省略脑血管造影：①MRA 显示颅内ICA 终末或ACA 和/或MCA 近端狭窄或闭塞；②MRA 或MRI 显示基底节血管网异常（注：当磁共振成像显示基底节有2 个或更多可见的血流空洞时，至少是单侧；③上述表现为双侧。MMD 是一种病因不明的疾病，本病的鉴别诊断包括与下列潜在疾病相关的类似脑血管病变，如动脉粥样硬化、自身免疫性疾病、脑膜炎、脑肿瘤、唐氏综合征、Recklinghausen 病、头部损伤、头部照射后的脑血管病变等。

3.2 临床特征 MMD 的临床症状包括短暂性脑缺血发作、缺血性脑卒中、出血性脑卒中、癫痫、头痛和认知功能障碍，每种症状的发生率因患者年龄而异[10]。MMD 有两个主要症状：脑缺血和脑出血。研究发现，对于有症状的美国儿童MMD 患者而言，在家族性和散发性病例中的发现是相似的，两组都主要表现出缺血性疾病（中风和/或短暂性脑缺血发作），但是家族性MMD 患者在无症状患者中占比较高[29]。国内一项研究发现[30]，河南地区无论是儿童或成人MMD患者均以缺血型为主，其中缺血型MMD 患者最常见的首发症状是手脚麻木、头痛头晕、四肢无力及言语障碍，出血型患者最常见的症状则是头痛、意识障碍。Sato Y 等[31]研究发现，MMD 患者的临床表现最常见的是梗死，其次是短暂性脑缺血发作和出血。由上可见，目前MMD 患者总体上多以缺血性症状较为常见。

4 治疗

4.1 内科治疗 MMD 药物治疗主要是通过发挥抗凝剂或止血作用来改善临床症状（包括缺血和出血）。2012 年的日本指南建议使用抗血小板聚集药物治疗缺血性MMD[10]，但出血的风险仍然存在。临床大多使用阿司匹林预防MMD 患者中风，改善微循环，预防（微）栓塞，并保持手术患者的搭桥流量[32]。而有学者认为抗血小板治疗在改善血液供应方面没有用处，而且有潜在出血并发症的风险。Yamada S 等[33]关于外科手术和抗血小板治疗对MMD 的影响进行研究，并进行了长期随访，结果表明抗血小板治疗可以降低出血性MMD 的出血率，但不能减少缺血性MMD 患者的复发性卒中。Onozuka D 等[34]对非出血性MMD 患者院前抗血小板的使用和入院时的功能状态进行比较，结果表明日本非出血性MMD 患者院前抗血小板的使用可以改善入院时的功能状态。Zhao Y 等[35]对成人缺血性MMD 术后阿司匹林的应用进行调查，研究表明阿司匹林可能不会降低术后缺血性卒中的发生率或增加旁路移植的通畅率，但也不会增加出血的风险。综上所述，在MMD 搭桥手术前后阿司匹林的剂量和给药时间以及适用的患者还没有标准化，仍待进一步研究探讨。

4.2 外科治疗 目前，外科手术是MMD 确切有效的治疗方法，其目标是减少反复的缺血性或出血性中风，并改善神经功能。研究表明[36]，除脑梗死或颅内出血急性期外，一旦确诊烟雾病应尽早手术。目前普遍接受的血管重建的指征[10]如下：①缺血性或出血性中风的临床症状；②脑血流、血管反应和灌注储备减少。由于MMD 的异质性，缺血性和出血性MMD最佳的血管重建手术类型目前仍未达成共识。

4.2.1 直接血管重建 直接血管重建手术可以迅速改善手术区域的脑灌注，最常用的手术方式就是颞浅动脉（superficial temporal artery，STA）-MCA 吻合术[37]。另外，当ACA 或大脑后动脉（posterior cerebral artery，PCA）供血区出现缺血低灌注时，还可采用STA-ACA 或枕动脉-PCA 吻合术。直接搭桥要求STA 和皮质动脉的血管直径足够大，因此，在STA不合适或STA-MCA 旁路失败的情况下，大口径移植物可能提供一种退行策略。目前已有大隐静脉移植用于高流量旁路移植或桡动脉移植用于中流量旁路移植[38，39]。然而，由于其存在潜在的再灌注出血风险，且接受大隐静脉或桡动脉移植的患者数量有限，其应用目前仍有待讨论。有研究表明[40]，针对于出血性MMD，成人继发性再出血的年风险从非手术组的8%显著降低到STA-MCA 搭桥组的3%。虽然对于缺血性MMD 还没有进行同样水平的证据研究，但是有研究表明[41]，直接血运重建术对于二级预防成人缺血性事件同样有效，与保守治疗相比，STAMCA 旁路手术显著降低了成年MMD 患者的未来卒中事件。直接血管重建的主要限制是手术技术要求高、供体和受体血管需要充足，该手术具有挑战性，尤其是在搭桥通畅率低的儿童中，因此提出了间接血管重建技术。

4.2.2 间接血管重建 间接血管重建是一种以多种组织为血供来源的手术，通过引入新发展的血管为大脑提供血液。临床常用的间接血管重建术包括脑-肌肉血管吻合术（encephalomyosynangiosis，EMS）、脑-硬脑膜-动脉血管吻合术（encephalo-duroarterio-synangiosis，EDAS）、脑-硬脑膜-肌肉血管吻合术（encephalo-duro-myosynangiosis，EDMS）、脑-硬脑膜-动脉-肌肉血管吻合术（encephalo-duro-arteriomyosynangiosis，EDAMS）、颅骨多点钻孔术（multiple burr hole surgery，MBHS）和硬膜翻转术等。由于儿童脑血管较成人脑血管纤细、脆弱，且颞浅动脉对皮质功能区的血液供应有限，因此间接血管重建术成为主流[42]。间接血管重建手术与直接血管重建相比而言，优点是操作相对容易，缩短了手术时间，并减少了术中并发症[43]，而缺点就是血管重建速度较慢，因此不能迅速改善患者脑灌注。

4.2.3 联合血管重建 联合血管重建指的是直接和间接血管重建技术的联合应用，或是几种不同间接血管重建术联用，其中以STA-MCA 吻合术-EDAS 联用较常见。联合血管重建兼有迅速改善局部脑灌注不足和进一步改善远期大脑血供优点，故有一些学者认为联合旁路术是最有效的术式[44，45]。Uchino H等[46]研究提出，无论患者年龄和血流动力学状况如何，最常见的是同时进行直接和间接旁路移植。间接搭桥作为直接搭桥的辅助手段，两者结合可以最大限度地促进MMD 患者的血管重建。然而，也有研究显示[47]，尽管联合手术在血管造影上具有优势，但联合搭桥和直接/间接搭桥的临床结果没有差异。另研究表明[48]，约1/4 的直接搭桥患者可能出现高灌注症状，成人MMD 患者和出血性MMD 患者高灌注的风险较高。Mukerji N 等[49]研究发现，大多数在急性期接受直接血管搭桥手术的患者可能由于血流动力学的改变而出现短暂的神经功能障碍。血流动力学改变引起的脑组织灌注不足，主要是由于颞浅动脉桥血管的血流与现有侧支循环的血流之间的竞争，导致脑血管的自动调节功能受损。由此可见，术中应密切监测患者围手术期的血压波动，防止低灌注或过灌注的发生。

5 总结

MMD 是儿童和成人脑卒中的重要病因，发病率虽然不高，但是随着影像学的发展，发现病例数逐渐增加，其发病机制仍有待进一步阐明。为了避免严重的神经症状的发生，必须尽快对MMD 做出明确的诊断，以便迅速进行治疗，获得相对良好的中长期预后。手术仍是治疗MMD 的重要手段，MMD 的最佳手术方式仍有争议，目前应根据患者的具体情况选择个性化的临床治疗策略。随着基因层面的研究不断增多，在基因水平上治疗MMD 的新方法有望在未来得到发展。