临床药师以血清降钙素原水平为线索的抗感染思维

陆赛花，岳朝泽，李进梅，赵星星，王国敏，刘 琼*

(1.南方医科大学附属奉贤医院药剂科，上海 201400；2.云南省澜沧县第一人民医院药剂科，云南普洱 665699)

脓毒症是指由感染引起的全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)，其进一步发展可导致严重脓毒症、脓毒性休克和多器官功能衰竭等严重并发症，病情进展迅速，病死率高[1]。脓毒症的临床管理依赖于早期诊断、早期经验性使用抗菌药物、充分但不过量的液体复苏以及使用血管加压药达到血液动力学的正常值[2]。由于感染性疾病存在复杂多样性，判断患者是否存在脓毒症是临床医师面临的难题。血培养被认为是判定菌血症的金标准，但由于病原菌分离培养周期长，不适用于脓毒症的早期诊断和干预。除了可以依靠体温、白细胞变化等生理指标外，近年来，感染生物标志物检测逐渐发展起来，其可快速判断感染的存在及推断可能感染病原体的类型。其中，血清降钙素原(procalcitonin，PCT)的特异性高，成为重症患者患脓毒症早期诊断的有效指标。国内外众多指南和专家共识推荐应用PCT对可疑感染的重症患者进行脓毒症的早期诊断。

在临床上，如果怀疑患者存在脓毒症的可能，建议立刻检测PCT水平。当PCT在2～10 ng/ml时，患者为脓毒症、严重脓毒症或脓毒性休克的可能性非常大；当PCT>10 ng/ml，几乎均为严重细菌性或脓毒性休克，且多伴有器官功能衰竭，病死率高[3]。尽早静脉用药且合理选择抗菌药物品种是脓毒症患者能否救治成功的关键。研究表明，对于严重感染的患者，在出现休克征象0.5 h内给予有效的抗菌药物治疗，其生存率可达82.7%，每延误1 h，病死率增加7.6%[4]。对于脓毒性休克患者，延迟应用抗菌药物将增加病死率。因此，无论是否伴有休克，严重脓毒症患者均应尽早应用抗菌药物。

作为参与特殊使用级抗菌药物会诊的临床药师，积极探索抗感染思维，对一些特殊检验指标需具备敏锐的反应和警觉意识。作者在药学会诊中以高水平PCT为线索，识别、发现、鉴别和诊断脓毒症，为临床医师提供用药建议并得到采纳，最终在初始治疗窗内采取积极、有效的措施，成功救治了脓毒症患者。现通过以下三个临床相关病例进行分析和探讨。

1 病例介绍

1.1 病例1

1.1.1 病例资料 患者，女性，50岁，因 “确诊滤泡性淋巴瘤9个多月，肝功能异常2周”入住南方医科大学附属奉贤医院血液科。患者入院前1个月刚结束6次化疗。入院查血常规：白细胞计数2.07×109/L，中性粒细胞计数1.09×109/L，肝功能检查：天冬氨酸转氨酶 116 U/L，丙氨酸转氨酶 223 U/L。对其予以异甘草酸镁、乙酰半胱氨酸保肝降酶治疗。入院第4天，患者出现畏寒、发热症状，体温39.2 ℃，超敏C-反应蛋白33.5 mg/L， PCT 24.20 ng/ml，医师提出会诊申请。

1.1.2 临床药师会诊意见 患者化疗后中性粒细胞缺乏伴畏寒、发热，体温39.2 ℃。结合高水平PCT，高度怀疑脓毒症，建议经验性使用亚胺培南西司他丁钠抗感染治疗；用药前立即送血培养，待培养结果出来后行针对性治疗；同时动态监测PCT水平来评估疗效，指导抗菌药物的使用。

1.1.3 结果跟踪 用药2 d后，患者体温恢复正常，PCT降至12.80 ng/ml，提示抗感染治疗有效。用药4 d后，患者血培养结果提示黏质沙雷氏菌感染，药敏试验显示对第三代、第四代头孢菌素、氟喹诺酮类等抗菌药物敏感。结合患者治疗效果和药敏结果，临床药师建议将抗感染方案由亚胺培南西司他丁钠调整为头孢吡肟联合左氧氟沙星降阶梯治疗。用药9 d后，患者PCT降至0.35 ng/ml，体温稳定，无咳嗽、咳痰等不适，停药，观察1 d后出院。

1.2 病例2

1.2.1 病例资料 患者，男性，67岁，因“头晕乏力加重2 d”入住本院血液科。肺部CT显示患者两肺炎症，两侧胸腔积液。患者入院后1 h出现寒战、高热，体温达39.3 ℃，嗜睡，伴血压下降，血压73/49 mm Hg，氧饱和度92%，心率102次/min。查白细胞计数2.77×109/L，中性粒细胞计数1.91×109/L，红细胞计数2.24×1012/L，血红蛋白100 g/L，红细胞平均体积125.0 μm3，平均血红蛋白含量44.6 pg，平均血红蛋白浓度357 g/L，血小板计数30×109/L，红细胞分布宽度77.60 μm3，有核红细胞 0.13×109/L，超敏C-反应蛋白63.9 mg/L，丙氨酸转氨酶32 U/L，天冬氨酸转氨酶93 U/L，血肌酐110 μmol/L，PCT>30.0 ng/ml，血乳酸3.7 mmol/L。初步诊断为“血细胞减少待查：巨幼细胞性贫血？肺部感染可能”。临床医师考虑感染性休克、菌血症可能。根据患者年龄67岁、体质量60 kg，以及血肌酐值110 μmol/L，计算肌酐清除率为48.98 ml/min。因此，予美罗培南1 g，q8 h 联合万古霉素0.5 g，q12 h静脉输注抗感染治疗，用药前完善血培养等病原学检查以调整抗菌药物方案，同时提出特殊使用级抗菌药物会诊申请。

1.2.2 临床药师会诊意见 结合患者目前症状、体征和感染指标(PCT>30.0 ng/ml)，考虑感染，结合收缩压≤100 mm Hg、呼吸≥22次/min、嗜睡、快速序贯器官衰竭评分(quick sequential organ failure assessment,qSOFA)≥2分，进一步序贯器官衰竭评分(sequential organ failure assessment,SOFA)≥2分，诊断为脓毒性休克，与临床诊断一致。已在诊断脓毒性休克后1 h内经静脉给予抗菌药物，覆盖了可能的病原菌，并及时送了血培养。鉴于治疗脓毒症抗菌药物剂量需要增加，临床药师建议美罗培南在目前治疗量下，按药动学/药效学优化使用，持续静脉滴注3 h，以增强疗效。同时，进一步强调了应立即早期液体复苏，推荐在拟诊为脓毒性休克起3 h内输注至少30 ml/kg的晶体溶液进行初始复苏，继续监测血乳酸指导液体复苏，以6 h内血乳酸<2 mmol/L作为目标。同时动态监测PCT水平来评估疗效，指导抗菌药物使用，并监测万古霉素血药浓度。

1.2.3 跟踪结果 初次血气分析提示乳酸值3.7 mmol/L，用药2 d后 PCT降至17.5 ng/ml，提示抗感染有效。用药7 d后，血气分析提示乳酸值1.7 mmol/L。用药9 d后PCT降至1.40 ng/ml。用药12 d后，PCT降至0.16 ng/ml， 血小板171×109/L，万古霉素血药浓度14.48 mg/L。最终，经积极抗感染和液体复苏、升压等对症支持治疗，患者体温、炎症指标和血小板恢复正常后出院。

1.3 病例3

1.3.1 病例资料 患者，男性，74岁，因“胰腺癌术后1年余，畏寒、发热3 d”入住本院肿瘤科。患者1年前诊断为胰腺癌并行Child’s术+腹腔淋巴结清扫，之后多次行吉西他滨化疗。本次入院2 d前无明显诱因出现畏寒、发热，最高体温39.3 ℃，入院前1 d尿量明显减少，解稀便1次。入院诊断为“胰腺癌术后复发Ⅳ期、肺部感染、肝脓肿、肝肾功能不全、电解质紊乱、2型糖尿病”。查体：呼吸19次/min，血压90/59 mm Hg。查血白细胞计数23.64×109/L，中性粒细胞占比0.963，中性粒细胞计数22.75×109/L，超敏C-反应蛋白86.9 mg/L，丙氨酸转氨酶1500 U/L，天冬氨酸转氨酶2513 U/L，白蛋白23.2 g/L，肌酐145 μmol/L，尿素9.5 mmol/L，钾5.30 mmol/L，凝血酶原时间15.4 s，D-二聚体 28.90 μg/ml，PCT>30.0 ng/ml。B超提示肝内囊实混合性肿块，考虑肝脓肿伴引流管置入中。CT报告提示腹部盆腔积液。临床医师经验性使用头孢他啶抗感染治疗3 d，发热未缓解，故提出特殊使用级抗菌药物会诊申请。

1.3.2 临床药师会诊意见 根据患者目前症状、体征、实验室检查、B超和CT等影像学检查，考虑感染，进一步结合感染指标特别是PCT>30.0 ng/ml，考虑脓毒症，SOFA评分≥2分，诊断为脓毒症。临床药师建议尽快行有效的抗菌药物治疗，覆盖所有可能的致病菌。同时，临床药师认为首次经验性用药存在不足，腹腔感染和肝脓肿起始经验性用药均应覆盖肠杆菌科细菌和厌氧菌。根据相关指南，合并脓毒症的腹腔感染为重度腹腔感染，推荐经验性抗感染治疗的单一用药选用亚胺培南、美罗培南等碳青霉烯类或哌拉西林钠他唑巴坦钠，联合用药方案选用头孢吡肟、头孢他啶等第三代头孢菌素联合硝基咪唑类[5]。鉴于患者目前抗感染效果不佳，结合其病情及肝功能，建议升级抗感染方案为单一碳青霉烯类抗菌药物。临床药师的意见如下：(1)患者当时血肌酐为113 μmol/L，计算肌酐清除率为32 ml/min；根据肌酐清除率调整亚胺培南剂量为0.5 g，q8 h，持续2 h静脉滴注；(2)用药前送肝脓肿穿刺液培养和双侧双管血培养，待培养结果出来后尽快行目标治疗；(3)每天监测PCT水平，结合PCT水平评估抗菌药物使用疗效和停药指征。

1.3.3 跟踪结果 经过9 d积极抗炎，液体复苏，保肝降酶，维持水、电解质、酸碱平衡，控制血糖等措施，PCT降至1.31 ng/ml，其他生化指标包括丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、胆红素等明显降低，血乳酸值降至正常，血糖得到控制。患者体温正常，生命体征平稳后出院。

2 讨 论

脓毒症患者病死率为35.5%，严重脓毒症患者病死率高达50%及以上[6]。因此，早期识别脓毒症并给予及时、准确的治疗，对患者的预后具有重要意义。PCT是近年来发现的一类与细菌感染密切相关的标志物，其为血清降钙素的前肽物质，在正常生理情况下，由甲状腺C细胞分泌产生。健康人血液中的PCT水平非常低(<0.1 ng/ml)，在炎症刺激下，特别是细菌感染或脓毒症状态下，机体各个组织中的多种细胞均可产生PCT 并释放进入血液循环系统[7-8]。PCT为0.5 ng/ml作为脓毒症的诊断界值[9]。PCT在感染2～4 h后迅速上升，12～48 h达到峰值。一项包含30个临床试验的荟萃(meta)分析提示，PCT是重症患者脓毒症早期诊断的有效指标和重要工具[10]。但是也要注意，某些非感染性因素如急性胰腺炎、创伤、缺血再灌注等同样可出现由SIRS引起的PCT水平升高，需加以鉴别诊断。

以上3个临床案例也显示，PCT 可以作为临床药师在会诊中诊断脓毒症和识别严重细菌感染的重要线索和有力的辅助工具，对高水平PCT值要保持高度的警觉，学会第一时间觉察并尽快做出进一步判断。首先，对于出现高水平PCT而疑似脓毒症时，可以进一步依据Sepsis-3指南推荐，当达到“感染+SOFA 评分≥2分”可以诊断为脓毒症[11]。一旦确诊严重脓毒症或脓毒性休克，前3 h内尽快用晶体液进行初始液体复苏，并尽快启动静脉抗菌药物治疗，在1 h内最佳，延迟不超过3 h。同时，PCT不但可以作为开始抗菌药物治疗的指征，还可以作为抗菌药物疗效判定的标准。治疗后PCT水平迅速下降通常提示预后良好，而PCT维持原水平或升高则提示预后不良。可根据PCT水平确定抗菌药物疗程。通过每日监测PCT作为使用抗菌药物的指征，可使抗菌药物治疗的疗程缩短。对于初始PCT水平>10 ng/ml的患者，当PCT较初始值下降90%以上，建议停用抗菌药物[12]。同时，还应辅以合理的血管活性药物、抗凝治疗、机械通气等呼吸循环支持，综合诊治脓毒症。

综上所述，临床药师在感染性疾病的会诊治疗中，可以血清高水平PCT为诊治线索，早发现、早干预，及时鉴别并采取积极措施，拯救脓毒症患者。