一例吸入糖皮质激素类药物致声音嘶哑患者的用药分析及处理措施

石雅丽，张文静

(1.南京医科大学附属儿童医院药学部，南京 210008；2.海军军医大学长海医院药学部，上海 200433)

咳嗽变异性哮喘(cough variant asthma,CVA)是一种特殊类型的哮喘，是由嗜酸性粒细胞、肥大细胞等炎性细胞介导，以持续性、刺激性干咳，气道慢性炎症刺激为主的支气管哮喘[1]，可发生于任何年龄段。其发病机制有三方面：Ⅰ型变态反应和IgE合成调控紊乱、气道炎性反应、气道高反应性[2]。治疗方法如下：急性期给予β2受体激动剂以控制咳嗽、喘息等症状，缓解期选择吸入糖皮质激素类药物(inhaled corticosteroids,ICS)吸入或白三烯受体拮抗剂口服。本文以一例CVA患者为例，对治疗中出现声音嘶哑药品不良反应(ADRs)进行了分析。

1 病例摘要

患者，女，40岁，既往体健，因“咳嗽1个多月，加重伴胸闷半个月”入住海军军医大学长海医院。实验室检查：白细胞计数8.06×109/L，中性粒细胞占比0.521，血沉20 mm/h，血红蛋白125 g/L，血小板216×109/L。入院诊断为CVA。

入院后予静脉滴注盐酸氨溴索注射液30 mg(上海勃林格殷格翰药业有限公司)化痰，吸入用布地奈德混悬液2 mg(澳大利亚阿斯利康制药公司)抑制气道炎症，静脉滴注多索茶碱300 mg(意大利生物实验室)扩张气道，口服孟鲁司特钠片10 mg(默沙东有限公司)降低气道高反应性，口服复方甲氧那明胶囊2粒(第一三共制药有限公司)止咳、平喘、抗过敏等治疗。在治疗过程中，患者雾化使用吸入用布地奈德混悬液2 mg、硫酸特布他林雾化液2.5 mg(瑞典阿斯利康制药公司)，bid，联合布地奈德福莫特罗粉吸入剂(规格320/9.0 μg，瑞典阿斯利康制药公司)，1吸，bid。治疗第4天，患者诉咽痛，声音嘶哑。停用布地奈德福莫特罗粉吸入剂，临床药师多次给予患者用药教育，嘱咐吸入给药后漱口，3 d后患者声音嘶哑症状好转。

2 声音嘶哑的原因分析及可能机制

患者雾化使用吸入用布地奈德混悬液联合布地奈德福莫特罗粉吸入剂，治疗第4天出现了声音嘶哑、咽痛的ADRs。雾化吸入ICS可引起全身及局部ADRs。局部ADRs包括声音嘶哑、溃疡、咽部疼痛不适、舌部和口腔刺激、口干、咳嗽和口腔念珠菌病。根据ADRs的评价标准[4]：患者使用大剂量ICS 4 d后出现了声音嘶哑，为药品说明书中提及的已知ADRs，不能用非药物其他原因解释，减量后声音嘶哑情况减轻，未再使用超剂量ICS治疗，因此判断该患者声音嘶哑的ADRs与ICS的相关性为“很可能”。

ICS导致声音嘶哑的机制尚不明确。声音嘶哑的程度取决于声压、ICS的剂量、支配声带运动的喉肌运动障碍。在一项研究中对22例使用ICS出现声音嘶哑的患者采用可视喉镜检查，发现58%存在黏膜的改变，43%存在附着异位，40%存在声门机能亢进[5]。ICS可能是通过对喉肌及黏膜的影响导致声音嘶哑[6]。其次，压力定量气雾剂(pressurized metered-dose inhalers,pMDI)中的推进剂成分、干粉吸入剂中的辅料乳糖可能刺激口腔黏膜，引起口咽部ADRs的发生。

3 ICS引起声音嘶哑的治疗措施及注意事项

3.1 漱口 ICS通过口腔吸入到达作用部位。在吸入过程中，均有不同程度的口腔残留，为避免口咽部ADRs，在吸入完毕后，立即用清水漱口，减少药物在口咽部的沉着，是减少ADRs最直接的方式。

3.2 ICS品种的选择 该患者使用的ICS成分为布地奈德，其为活性成分，可直接发挥作用。常用的ICS主要有丙酸氟替卡松、二丙酸倍氯米松、布地奈德、环索奈德。其中，丙酸氟替卡松和布地奈德是活性成分，环索奈德和二丙酸倍氯米松是非活性成分，在肺内经酯酶代谢为活性产物发挥作用，在口咽部极少发生活化，从而减少了潜在的口咽部ADRs的发生[5]。

3.3 吸入装置的选择 该患者使用的吸入装置是干粉吸入剂。吸入装置包含氯氟烃气雾剂、氢氟烷烃气雾剂、气雾剂+储物罐、干粉吸入剂。在一项研究中，对氯氟烃气雾剂、氢氟烷烃气雾剂两种制剂进行比较，发现氢氟烷烃气雾剂吸入剂量的30%停留在口咽部，而氯氟烃气雾剂90%～94%停留在口咽部。由于氢氟烃气雾剂利用率更高，已逐渐取代了氯氟烃气雾剂[7]。文献报道，与气雾剂比较，干粉吸入剂可将更多的药物送达肺部[8]，且局部ADRs明显低于气雾剂[5]。

3.4 根据不同ICS制剂颗粒大小进行选择 ICS制剂颗粒的大小影响其在口咽部的沉积，理想的ICS空气动力学粒径为1～5 μm。>5 μm的颗粒更多地停留在口咽部。常见ICS如丙酸氟替卡松干粉吸入剂、二丙酸倍氯米松氯氟烃气雾剂、布地奈德干粉吸入剂、丙酸氟替卡松氯氟烷烃/氯氟烃气雾剂、环索奈德氢氟烷烃气雾剂、二丙酸倍氯米松氢氟烷烃气雾剂的粒径分别为6.5、3.5、2.6、2.5、1.1、1.1 μm[5]。其中丙酸氟替卡松干粉吸入剂粒径最大，达6.5 μm，更易导致口咽部ADRs的发生。

3.5 选择最低ICS吸入剂量 根据2019年全球哮喘防治创议，缓解期不同ICS低、中、高剂量见表1[9]。布地奈德福莫特罗(规格320/9.0 μg)的中、高剂量分别为1～2吸/d、≥3吸/d。

表1 成人及12岁以上儿童哮喘缓解期不同雾化吸入糖皮质激素类药物的剂量 (m/μg)

《糖皮质激素类药物临床应用指导原则(2011版)》指出，哮喘轻重度急性发作可以雾化吸入布地奈德混悬液2～4 mg/d治疗。该患者每天使用雾化吸入布地奈德剂量4 mg联合干粉吸入布地奈德640 μg，属于高剂量应用ICS。在CVA急性发作期，常会出现不同吸入装置高剂量给药的情况，容易引起局部ADRs的发生。当疾病控制到稳定期时，应该尽量选用低剂量ICS控制。

3.6 检查吸入装置使用方式是否正确 不同年龄、不同疾病状态、不同认知水平，都会导致对疾病不同的理解，还会影响吸入装置的正确使用。如使用压力定量气雾剂装置，如果按压同时没有配合吸气、吸气速度过快、吸气力度不够、部分老年患者直接张口喷入口腔而不是用口唇包裹吸嘴吸入药物等，都可能引起口咽部ADRs的发生[10]。临床药师要发挥药学专业独特的优势，认真做好吸入制剂的用药教育，提高患者的用药依从性，改善药物的治疗效果，减少ADRs的发生。

4 小 结

CVA是一种特殊类型的哮喘。CVA的治疗原则与支气管哮喘相同[11]。ICS在治疗CVA中有着极其重要的地位。患者吸入ICS治疗过程中，会引起声音嘶哑、咽痛等ADRs，影响了患者的生活质量及治疗依从性，亦可能掩盖其他疾病的症状，这些都值得关注。可以采取以下措施进行预防：(1)使用吸入制剂后，立即漱口，清除口腔里残留的药液；(2)选用在口咽部无活性的环索奈德和二丙酸倍氯米松；(3)使用最低剂量的ICS控制疾病；(4)使用气雾剂时，可搭配储物罐；(5)药师为患者提供全面的用药教育，为患者提供药学服务，提高治疗效果。