胆囊切除术后综合征发病机制及治疗的研究进展

陈晨综述 张伟辉审校

胆结石是最严重的消化系统疾病之一，发达国家成年人中胆结石的患病率高达10%～20%。胆结石在发展中国家也很流行，在中国高达10%[1]。胆囊切除术是一种常见的治疗胆囊疾病的外科手术。在美国，每年大约有75万例行胆囊切除手术[2]。大多数胆囊切除术都是在腹腔镜下进行的。腹腔镜胆囊切除术(laparoscopic cholecystectomy，LC)于1988年问世，因其恢复快、住院时间短、切口小等优点而被外科医生广泛采用，并为患者所接受。LC现在被认为是治疗症状性胆囊疾病的黄金标准。大多数开腹胆囊切除术(open surgery cholecystectomy，OC)病例是由于LC中转来的，但也有一小部分主要是因为疑似胆囊癌和Ⅱ型Mirizzi综合征(胆囊胆瘘)等指征而行开腹手术[3]。然而胆囊切除术有时不能缓解症状，甚至可能导致不良事件。胆囊切除术后综合征(post-cholecystectomy syndrome，PCS)最早由Wormak和Crider于1947年提出，指胆囊切除术后持续存在的与术前相似的胃肠道症状[4]。病因可能由于胆道原因或非胆道原因，部分病例在诊治中也面临一定的困难与挑战，是近年来备受关注的问题。本文通过查阅国内外最新相关文献，旨在对PCS的发病机制和治疗方案进行简要归纳和总结，以期有助于降低PCS的发生率和提高对PCS的治疗效果。

1 PCS概述

PCS是消化科临床中的常见疾病，其定义宽泛且多种多样，目前多数学者认可的定义是指部分患者在胆囊切除术后较为常见且病因复杂的症候群，而非明确的疾病。这一术语涵盖了一系列非特异性症状，这些症状可能与胆囊切除有关，也可能与之无关，或者因手术切除了胆囊而加剧。对于术后症状出现的时间，定义也各不相同，缺乏共识，从胆囊切除术后2 d到32年均有报道[5]，一般在胆囊切除术后几周到几个月出现，描述的症状包括上腹部疼痛、呕吐和腹泻等。其中65%的患者没有症状，28%的患者出现轻度症状，而只有2%的患者有严重症状[6]。由于PCS的定义差异很大，因此很难在文献中明确其发生率，据称发生率从小于1%到高达47%。并且胆囊切除术后出现症状的具体危险因素也可能具有性别差异，女性患者发生率为43%，男性患者为28%[7-9]。

2 PCS的发病机制

PCS的病因有多种，包括胆道和非胆道因素。有研究认为，大多数PCS患者实际上患有非胆道疾病，一小部分患者真正的症状可归因于肝外胆道[10]。

2.1 PCS的胆道外原因

2.1.1 胆道外原发病： PCS通常由胆外疾病引起，包括胃肠系统的器质性疾病如急性/慢性胰腺炎(和并发症)、胰腺肿瘤、肝炎、食管疾病、消化性溃疡疾病、肠系膜疾病。它还包括肠外原因，如精神和神经疾病、冠状动脉疾病、肋间神经炎、神经瘤和不明原因的疼痛综合征。值得注意的是，PCS往往与胆囊切除术或胆道无关，而是大量非胆道相关的原因，如果怀疑其中之一，医生必须适当指导患者进行评估。如果疼痛与术前相似，并且在胆囊中没有发现结石或黏膜异常，则可能是非胆道原因。在这些情况下，患者的症状很可能被错误地归因于胆源而忽视了真正的病因。胆结石患者出现消化不良并不意味着胆结石就是病因，因此建议术前详细询问病史并完善检查，以确定胆结石是导致上腹部症状的原因，这对于避免不必要的胆囊切除术和术后持续症状至关重要[11]。

2.1.2 胃动力：关于胆囊切除术对胃动力影响的研究一直相互矛盾。有人提出胆囊切除术会加重胃瘫症状及增加心理功能障碍；也有学者持不同意见，认为胆囊切除术会导致胃排空时间加快，胃肌电活动正常化。有文章报道，有症状的胆囊结石伴消化不良患者存在近端胃功能紊乱，而胆囊切除术后这种情况有所改善。然而另有研究指出LC可改善腹痛、早饱、恶心和呕吐等消化不良症状，但不会改变胃排空。胆囊切除术与胃动力不足及消化不良的具体机制仍有待研究[12]。

2.1.3 肠道微生物代谢异常：最新的研究提出，PCS患者与健康人粪便中肠道菌群有明显差异，与健康组相比，PCS患者粪便中肠道微生物群以变形杆菌为主，菌落较少，类杆菌较少。变形杆菌的高丰度可能是PCS患者慢性腹痛和腹泻的高致病性危险因素。这可能是由于胆囊切除术会导致胆囊功能障碍，导致少量胆汁的持续排泄，从而破坏肠道微生物群的微生态环境，降低肠道中有益类杆菌和益生菌的丰度。肠道中病理性变形杆菌的数量显著增加可损害正常的肠道消化功能[1]。

2.1.4 精神因素：目前，文献报道关于精神问题和术后症状恶化没有明显的相关性。以往的研究表明，术后持续疼痛的患者心理脆弱性增加。然而，最新的报道称，精神因素与术后症状的变化没有特殊关系，手术前的精神状况对术后症状的变化影响不大[13]。

2.2 PCS的胆道原因 与胆外原因相比，胆道原因的发生率较低，包括胆盐引起的腹泻、残留结石、脱落结石、胆漏、胆道狭窄、长胆囊管残留、狭窄和Oddi括约肌运动障碍。最初归因于胆囊的症状可能在胆囊切除术后几个月到几年内持续存在或复发。最常见的症状是腹痛、恶心、呕吐、消化不良、腹胀、大便稀松或粪便急促及腹泻，持续的胆绞痛也很常见，通常与患者术前症状相似。与非特异性、消化不良或轻度症状的患者相比，严重腹痛、黄疸、发热和寒战的症状很少发生，一旦出现，则意味着找到明确、可治疗原因的可能性更大[14-15]。

2.2.1 胆汁酸代谢改变：一些接受胆囊切除术的患者出现腹泻，这可能与胆汁酸吸收不良有关。胆汁被认为是轻度胃十二指肠症状或腹泻患者的主要诱因。据报道，胆囊切除后无胆囊可引起迅速的肠—肝循环，胆汁未经浓缩，肠道内酸碱度出现失衡，进食后胆汁分泌量减少，造成肠道功能紊乱致消化不良，引起一系列胃肠道症状，特别是间歇性或持续性腹泻；但在许多患者中也会引起排便频率增加、紧迫感、夜间排便、过度胀气、腹痛，有时还会出现大便失禁[16-18]。

2.2.2 Oddi括约肌功能障碍： Oddi括约肌功能障碍是PCS最重要的症状之一。正常胆囊和功能性Oddi括约肌的存在维持胆总管和胰管的一定腔内压力，并控制胆汁和胰液向十二指肠的排泄节律。胆囊缺失会导致胆汁直接进入十二指肠，从而引发功能性胆汁性高血压和胆总管扩张、胆胰管返流，最终导致Oddi括约肌功能障碍，造成十二指肠胃食管反流和碱性反流性胃炎、反流性胆管炎和胆汁淤积性肝炎(因肠内容物反流进入胆总管)，以及慢性胆源性胰腺炎[11]。解剖学和免疫组织化学研究表明，Oddi括约肌有丰富的胆碱能、肾上腺素能和肽能神经元支配。此外，括约肌、胆囊和近端胃肠道之间也有神经联系。除了激素，这些神经在控制Oddi括约肌的运动和功能方面也很重要。有学者提出Oddi括约肌功能障碍可能是胆囊切除术损伤胆囊与十二指肠之间的直接神经通路所致，从保护十二指肠主乳头和胆总管功能的角度出发，强调避免胆总管高切化，以保护胆囊和十二指肠(Oddi括约肌)之间的直接神经联系[19]。

2.2.3 胆总管残余结石：胆囊切除术后3年内，胃黏膜的病变包括消化性溃疡、食管裂孔疝、胃食管反流病是PCS最常见的病因，而在较长期(术后>3年)的PCS中，胆总管内残留的胆管结石是最常见的原因[5]。胆总管结石是胆囊切除术后的严重并发症，因此在胆囊切除术后伴有上腹痛时考虑PCS的诊断。残留结石的发生率高达10%～15%。肝功能检查异常或超声显示胆总管扩张的患者应做磁共振胰胆管造影术(MRCP)检查，MRCP可以确定胆囊手术患者残留的结石，对于低到中等风险的胆总管结石患者来说，可指导下一步合适的治疗。此外，它是相对非侵入性的，也易于让患者接受[20]。

2.2.4 胆漏及狭窄： 据报道，OC后胆管损伤(BDI)的发生率接近0.1%，LC后BDI的发生率为0.23%～0.42%[21]。胆管损伤的主要原因包括错误切割胆管、放置夹子或结扎位置不当，以及胆管周围胆漏导致纤维化和电灼造成的热损伤。胆管损伤通常表现为胆漏、狭窄或横断。胆漏最常见的部位包括损伤的胆管、胆囊管残端和胆囊残端。在接受胆囊切除术的患者中，高达14%的患者会出现腹膜腔内积液，大多数会自发消退；然而，持续>1周的积液或胆囊床外的积液需要格外注意是否发生了胆漏或损伤[22]。肝胆亚氨基二乙酸(HIDA)扫描对持续胆漏的诊断有帮助，但不能准确定位损伤部位。如果HIDA扫描证实存在活动性胆漏，通常由内镜逆行胰胆管造影(ERCP)确定损伤部位[3]。胆总管或胰管狭窄通常由炎性反应或瘢痕形成引起，此外，夹子本身也可能引起肝外导管周围的纤维化或炎性变化，即使很少发生，但也会造成狭窄[23]。

2.2.5 残余胆囊： 不完全切除胆囊或无意中留下胆囊管残留物会显著增加PCS的发病率[24]。在LC时代，一些相对困难的病例中，由于解剖模糊、有严重急性炎性反应症状或两者兼而有之，术者出于对胆总管损伤的恐惧可能导致胆囊管活动不完全和/或对胆囊漏斗部分的识别不充分，以至于夹子放置的位置不准确而造成不经意的胆囊次全切除。胆囊残留的主要问题不是残留的胆囊本身，而是残留物中的结石。结石会引起残端的急性或慢性炎性反应，并且结石向胆总管移行可能导致急性胆管炎和黄疸[25]。

2.2.6 残余胆囊管：Florcken于1912年首次报道了胆囊管残留(RCD)，但很少研究将RCD作为PCS的病因。一般来说，RCD有5种类型：RCD过度生长、RCD结石、RCD扩张、RCD炎性反应和RCD肿瘤，统称为残留胆囊管疾病(RCDD)。现有研究描述RCDD的进程，由于RCD过度生长为结石的诞生提供了机会，从而加速了RCD的扩张，导致炎性反应甚至肿瘤。一些研究报道，胆囊切除术后RCD长度>1 cm可能是PCS的原因，而长度>3 cm的RCD很少。RCD似乎与手术方式有关，在OC中，胆囊管通常被结扎在胆总管附近，只留下最小的胆囊管残留物，而在腹腔镜手术中，胆囊管被分割得更接近胆囊，以避免胆总管医源性损伤，最终留下较长的胆囊管残留物[26]。RCDD诊断困难，CT对RCDD的诊断作用有限，超声亦不是检测RCDD的可靠工具，其原因包括胆囊周围存在严重的粘连，超声的准确性较低，仔细的超声内镜(EUS)检查和MRCP检查对于正确诊断非常重要[27-28]。

2.2.7 胆囊切除术后Mirizzi综合征：在晚期PCS的所有胆道病因中，胆囊切除术后Mirizzi综合征(PCMS)极为罕见。PCMS可能是由于胆囊残端或胆囊管残端内的结石或手术夹造成的。典型的临床表现是梗阻性黄疸和实验室分析显示的胆汁淤积型损伤，有时还伴有胆管炎的证据。梗阻是由于胆囊结石或手术夹外压致肝总管(CHD)部分或完全梗阻造成的，偶尔会出现胆囊残留物或胆囊管残端与胆总管或小肠的异常连通。ERCP是诊断PCMS的金标准，MRCP是一种敏感度接近100%的无创性诊断检查，优于ERCP[15]。

3 PCS治疗方案

PCS已成为一种常见的术后综合征，术后患者很少出现单一症状，治疗一种症状不一定能改善患者的生活质量，需要系统的综合治疗才能达到足够的临床控制[29]。由于PCS症状病因不同，其管理具有挑战性，目前保守治疗和手术治疗是最常用的治疗方法。保守治疗是普遍推荐的治疗方法，当保守治疗无效且再次手术的风险高于初次手术时，建议手术治疗。

3.1 保守治疗

3.1.1 饮食指导：有人认为PCS与饮食有关，因为术后会出现胆汁酸代谢的改变和十二指肠胃反流。有研究在胆囊切除术后的1周和3个月进行调查，结果没有遵循低脂饮食指导的患者出现腹泻的情况更多[30]。探究其原因可能是高脂肪饮食会增加粪便胆汁酸，进入结肠的胆汁酸增加会导致腹泻。此外，在LC后，一些患者出现了对食物不耐受的症状，特别是对高脂肪食物的不耐受，事实上消化不良患者经常会出现对高脂肪食物的不耐受，因为高脂肪食物会延迟胃排空。研究发现，LC后3个月，PCS的风险与动物蛋白、胆固醇和鸡蛋的摄入呈正相关，与蔬菜摄入呈负相关，由此看来膳食在PCS的发生中起到了一定的作用[16]。

3.1.2 中医药：(1)针灸，针灸疗法(AT)是我国一种古老的保守疗法，在PCS的治疗中发挥着重要的作用。 AT用于调节器官系统的失调，理论上是通过刺激与器官相关的穴位来解决症状；同时，针刺对疼痛、术后恶心呕吐、胃肠功能均有效。有研究表明，针灸治疗可以改善PCS的临床症状，而且安全有效[2]。(2)中药，中医没有PCS这一病名，其认为PCS主要责之于情志、饮食、手术中金刃伤及术后体虚等，病位在中焦肝胆脾胃，病机为胆气郁结，胆汁淤积，导致肝气不疏，脾胃升降失常[31]。中药汤剂吸收快，奏效迅速，且药效持久，亦可随症加减，临床应用比较广泛[32]。小柴胡汤具备升清降浊的作用，能兼顾患者的肝胆与脾胃[33]。清胆行气汤可有效改善患者疼痛感及其他不适感[34]。愈胆汤可调节胃肠道气机平衡，提高血清胆囊收缩素和胃动素水平[35]。

3.1.3 内科药物治疗： 虽然PCS的概念是由外国学者提出的，而经过严格验证的西药却寥寥无几，就目前文献资料而言，仅硝苯地平与西沙必利经过了严格的对照试验，证实有一定的临床疗效。在临床诊治过程中，目前都是对症支持治疗，如抑酸及促进胃动力，维持水电解质酸碱平衡，给予抗生素及时保护患者的肝功能，同时给予抗病毒、解痉及镇静处理[36]。

3.2 外科治疗

3.2.1 内镜治疗：BDI发生时，需要外科、介入放射科和胰胆内窥镜医生参与的多学科方法。内镜治疗的可行性在很大程度上取决于胆管的连续性。如果胆管未完全横断，并能得到逆行上游胆管造影，ERCP被认为是BDI的主要治疗方法，当导管节段之间缺乏连续性时，则首选手术重建BDI。经皮肝脏穿刺胆管检查和MRCP可以确定胆道近端的解剖结构，并协助制定治疗计划。一旦良性狭窄确诊，内镜治疗需要连续扩张并置入最大数量的塑料支架(MPS)，与连续ERCP一起每3个月插入一次，直到最终校准狭窄[37]。MPS置入技术被认为是术后胆管狭窄的一线治疗选择，有研究应用MPS连续治疗149例患者，取得了良好的效果，治疗结束时狭窄消退率为96.7%，平均随访11.2年，PCBS复发率为9.4%[38]。

3.2.2 手术治疗：胆囊和胆囊管残留物的治疗是通过腹腔镜或开腹手术切除残留物，然而炎性反应和致密的粘连阻碍了对残余胆囊管的良好观察。近红外荧光成像是最近在开放和微创手术中评估的一种新技术，荧光团吲哚氰绿在静脉注射后被肝脏迅速清除，已被广泛用于胆管显影和其他检查[39]。PCMS的手术治疗方式相对复杂，Ⅰ型PCMS通常经OC或LC胆囊切除术(全切或次全切)进行治疗。Ⅱ～Ⅳ型胆囊瘘需要更复杂的治疗方法，Ⅱ型PCMS需要胆囊次全切除，并使用残余胆囊壁重建胆管，Ⅲ型和Ⅳ型PCMS的治疗依赖于胆肠吻合[40]。手术方式的选择和手术时机对长期结果都至关重要，对于BDI发生后72 h内的外科修复可通过肝胆手术安全完成。然而，损伤后72 h～3个月，对于因胆漏而未扩张的胆管，以及因胆汁性腹膜炎或胆汁瘤而处于炎性反应状态下的胆管，由于组织易碎性和并发症的可能性较高，修复难度和危险性较高[41]。

4 总结与展望

胆结石是一种常见病，胆囊切除术是治疗胆石症成熟的手术。自20世纪90年代以来，LC取代OC越来越多，胆囊切除率明显提高。几乎所有的胆结石患者在胆囊切除后胆道疼痛都会消失。然而，在接受择期手术的患者中，非特异性胃肠道症状的缓解率往往很低，而且是异质性的。PCS既可以代表胆囊病理引起的症状延续，也可以代表与胆囊相关新症状的发展。PCS的可能病因很多，PCS患者的管理方法是一种多学科的方法，涉及内科、外科、放射科、危重护理和其他专科。超声、CT扫描、ERCP、MRCP和EUS可有效地为PCS的病因提供诊断。明确病因及选择合适的治疗措施是治疗成功和零病死率结果的重要途径。目前LC术后的PCS病例似乎比OC术后的病例略多，腹腔镜手术可视性差，尤其在炎性反应严重、粘连致密、出血过多时更会出现解剖结构不清的情况，相信随着现代仪器和腹腔镜手术的进步，以及外科医生经验的增加，辅以多学科的合作，定能为所有患者提供最好的结果和最安全的治疗方法。