自主神经对心室复极的影响研究进展

阮瑶瑶，尹德春综述 曲秀芬审校

心脏自主神经系统外周部分主要分为交感神经和副交感神经，负责调控心脏的机械电活动，保证充足的心脏泵血。已知自主神经紊乱参与心室的异常复极，而异常的复极特性可能会触发心律失常[1]。有研究证实，在急性心肌梗死、心力衰竭等器质性心血管疾病中，交感神经张力增高引起心室复极异常，容易触发室性心律失常[2]。除此之外，一些心脏结构正常的遗传性疾病如长QT间期综合征、儿茶酚胺敏感性多形性室速等，常因自主神经过度兴奋，触发潜在的致命性室性心动过速[3]。同时有研究报道，急性应激状态、慢性负面情绪也会因自主神经异常影响心室复极，进而增加发生室性心律失常的风险[4]，文章就自主神经对心室复极的影响进行综述。

1 自主神经概述

自主神经系统(autonomic nervous system,ANS)主要由内脏传出神经组成，分交感神经和副交感神经，它们分布于机体内脏、心血管、平滑肌和腺体，负责控制除骨骼肌以外的所有器官和组织，不受人的主观意识支配，因此自主神经又称为内脏运动神经或植物神经。已有文献对ANS在躯体的具体解剖分布及在眼、肺、肠道等器官中的作用作了详尽描述[5]，因此笔者将重点介绍自主神经在心脏中的分布和作用。心脏自主神经系统(cardiac autonomic nervous system,CANS)由心脏的外在神经和心脏固有神经系统(intrinsic cardiac nervous system,ICNS)组成，解剖上是一个多层级的复杂网络系统，最高层级是前脑系统、脑干和脊髓，第二层级是胸内心外神经节(如星状神经节、颈中神经节)，最后是位于心脏水平的ICNS[6]。第二、三层级位于外周，分别对传入信号进行处理，并通过反馈环路相互协调整合，将信息传至系统最高层级，交感神经和副交感神经作为最终通路，实现对心脏变时、变力、变传导的调节。同时，CANS也受中枢神经系统的控制，保证心输出量能够供应机体所需。

心脏交感神经的分布相较于迷走神经更丰富,主要位于心房和心室，且心房内的交感神经纤维多于心室，右侧分布多于左侧，右侧交感神经主要影响心率，左侧主要影响心肌收缩力[7]。交感神经节后纤维主要以去甲肾上腺素(NE)为递质，交感神经兴奋引起NE释放量增加，联合循环血液中的儿茶酚胺，与心脏的β-肾上腺素能受体结合，Ca2+内流增加，同时交感神经末梢会释放少量神经肽Y和甘丙肽，抑制副交感神经末梢乙酰胆碱(ACh)的分泌，最终效应是增加心率、心肌收缩力及增强房室结传导[8- 9]。

心脏副交感神经的作用是通过颈迷走神经来协调的，迷走神经分为心上神经和心下神经，最后通过心丛进入心脏。副交感神经纤维在窦房结、房室结、心室等均有明显分布，ACh是心脏副交感神经的主要神经递质，副交感神经兴奋时，ACh与M2受体结合，降低心肌细胞内cAMP水平，通过减少窦房结放电、延缓房室结传导的途径来减慢心率[10]。

2 心室复极过程

2.1 正常心室复极 正常心肌细胞的心电周期包括静息电位和动作电位。静息状态下，心肌细胞处于“内负外正”的极化状态，动作电位是由除极和复极化离子电流形成的，除极是指心肌细胞的Na+内流，逐渐形成“内正外负”的膜电位差；复极则是多种离子通道相继开放，但总体趋势为K+外流，恢复静息时的极化状态。心电图上，QRS波群代表心室的快速除极，J点、ST段和T波代表心室的复极过程。因此心电图上QT间期是心室除极和复极过程的总和。目前复极标志主要有QT/QTc间期、QT离散度(QT dispersion,QTd)、T波顶点至T波终末的时间(Tpeak-Tend interval,Tp-e)等[11]。

2.2 复极储备 复极储备是心室复极的固有特性，它被定义为：心肌细胞在复极延长效应的情况下，通过代偿性增加未受影响的“储备”外向K+电流，维持充分复极的能力[10]。研究表明，复极储备正常时，心电图上可以观察到QT间期的频率依赖性，即QT间期时长随心率增快而缩短，在心率变慢时延长[12]， 当原发性遗传缺陷或继发性病理条件(包括慢性心力衰竭中的电重构、临床使用离子通道调节剂，以及低钾血症等)引起心肌细胞K+电流异常时，复极储备功能受损，心电图上QT间期在心率增快时不变或延长，这与室性心律失常的发生密切相关[13]。

2.3 心肌电异质性 心肌电异质性被定义为相邻心室肌细胞除极和复极化的不均匀，即心室肌不会同时激活或复极，它是心室肌的固有特性，保证心脏有效的泵血作用，T波就是心室不同部位复极异质性产生的结果[14]，这是由于心室肌中M细胞相比心内膜、心外膜细胞，拥有较小的缓慢激活延迟整流钾通道(IKS)电流和较大的晚期INa和Na-Ca交换电流，导致M细胞复极化延迟[15]。目前复极异质性的测量指标主要是复极跨壁离散度(transmural dispersion of repolarization,TDR)，即心室复极最早和最晚结束的时间差，而Tp-e能直接反映DOR的大小，Tp-e延长，提示DOR增大，致心律失常底物的形成增加[14,16]。

3 自主神经功能异常对心室复极的影响

3.1 自主神经张力增高对心室复极的影响 研究发现，在包括人类在内的大型哺乳动物中，心室复极主要由快速激活延迟整流电流(IKR)通道及IKS通道控制[17]。其中，IKR为3时相快速复极期的主要外向电流，IKS通道主要在2时相平台期开放，形成参与“复极储备”的外向K+电流[18]。自主神经系统对心脏电生理调节的最后通路始终是通过交感和副交感神经传出。

交感神经张力增高时，QT间期随心率增加而缩短的程度更为剧烈，并伴有T波形态的改变[12]，其机制是：一方面，交感神经张力增高直接引起IKS通道更加活跃；另一方面， L型Ca2+通道的活性增强，Ca2+内流增加，后者间接激活IKS通道，最终引起IKS通道K+电流急剧增加，QT间期显著缩短，在心率升高的情况下保证足够的心脏舒张期充盈[19]。交感神经张力增高对IKS通道的影响较大，能明显增加心室肌DOR, 此时容易发生尖端扭转型室性心动过速(torsades de pointes,TdP)[13]。

而副交感神经张力增高时，Ach与M2受体结合，可以激活特定的IK-ACh通道，以及其信号转导通路能使钾通道功能异常以控制超极化电流，最终导致动作电位时程(action potential duration，APD)延长，QT间期延长[20]。

3.2 自主神经张力减低对心室复极的影响 Lo等[21]提出，合并交感神经和副交感神经张力减低的原发性自主神经衰竭者对比健康对照组，QT间期延长，但QTd不会增加。然而Choy等[22]认为，自主神经衰竭的患者除了QT间期增加，经校正的QTd也显著增加，并且与室性心律失常的发生及人群猝死率的预测有关，可能的机制是：慢性自主神经张力减低导致心肌细胞膜离子通道表达或功能改变，减少了外向复极电流(主要是K+电流)，而不是增加内向去极化电流(主要为Na+和Ca2+电流)，从而导致QT间期延长；同时因为去交感神经区域的不均匀性，使心室不同部位复极异质性增大，QTc离散度增加。但由于文献资料太过陈旧，而且样本量有限，因此自主神经张力减低对心室复极的影响尚未完全明确，未来需要大量的研究来验证上述观点。

4 自主神经介导QT异常的疾病

4.1 长QT间期综合征(long QT syndrome, LQTS) LQTS是一种先天性心室复极离子通道表达异常的疾病，其特征是交感神经和/或副交感神经兴奋触发早期后除极，心电图上QT间期延长，心室TDR扩大，伴有室性心律失常甚至心源性猝死[23]。从首次描述LQTS到现在，已经发现了16个遗传性LQTS，其中LQT1、LQT2和LQT3型约占整体LQTS的75%[24]。

LQT1是由编码IKS通道的KCNQ1基因突变所致[15]，IKS电流缺失，心室肌3种细胞的QT间期均匀延长，但TDR变化不大，静息状态下不会发生TdP。交感神经张力增高会触发LQT1事件的发生[24]，可能机制是：NE流量增加使心内、外膜的QT间期缩短，而M细胞延长或保持不变，TDR急剧增大，为刺激TdP的发生提供了底物。同时向内Ca2+流量增加，细胞内Ca2+通过Na+/ Ca2+交换导致新的Na+内流，触发早期后除极介导的室性早搏，这是TdP的触发因素[23]。LQT2是HERG基因编码的IKR通道功能缺失的结果，IKR电流减少，心电图上QT间期延长，心室TDR增大，诱导发生TdP的底物形成增加，交感神经兴奋性增高时，除了早期后除极被触发，由于M细胞拥有较小的IKS电流，TDR被进一步放大，增加了发生TdP的风险[15, 25]。与Brugada综合征一样[26]，LQT3源自 SCN5A基因的突变，在动作电位的平台期和晚期INa电流增加，机体处于休息或睡眠时，迷走神经张力增加，M细胞的复极时间被拉长，类似LQT1、LQT2型的LQTS，M细胞的QT间期过度延长会导致TDR的增大，最终触发TdP[27]。

LQTS临床事件在自主神经尤其是交感神经张力增高时更易触发，心电图QT间期延长是LQTS的特征，但这可能并不总是存在，而刺激性试验可以识别静息时QTc正常的LQTS[23]。LQTS一经诊断，应尽早给予β受体阻滞剂药物、左心交感神经切断术和/或植入式心律转复除颤器治疗，降低心因性猝死风险[28]。

4.2 儿茶酚胺敏感性多形性室性心动过速(catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia,CPVT) CPVT是一种潜在的心脏结构正常的原发性疾病，好发于儿童，静息心电图正常，在情绪或身体压力下会出现肾上腺素能依赖性的TdP，晕厥是最常见的临床表现，其次是非致命性心脏骤停[29]。其中60%的CPVT病例与RYR2基因错义突变有关[30]，大多数RYR2变体产生的离子通道具有功能增益，导致舒张期大量Ca2+从肌浆网漏入胞浆，β-肾上腺素能的刺激则进一步增强Ca2+渗漏，进而激活Na+/Ca2+交换器，导致延迟后除极，引起触发反应和室性心律失常的发生[31]。Paavola等[32]对比19例CPVT患者及健康对照组的动态心电图后发现，RR间期为400～600 ms时，CPVT患者的平均QT间期比健康对照组短1/2，且肾上腺素能刺激会增加CPVT患者心肌细胞Ca2+瞬变的非交替性，猜测这是 CPVT组QT间期变异性增加的基础，并证实了量化心电图QT间期短期变异性可作为评估CPVT患儿发生TdP风险的指标，然而具体发病机制尚未完全明确，目前的治疗手段主要是应用β受体阻滞剂。

4.3 Takotsubo心肌病(Takotsubo cardiomyopathy,TCM) TCM与复极异常有关，包括QT延长和获得性长QT综合征。TCM常由强烈的情绪或身体压力引发，临床表现类似急性心肌梗死发作，但有创血管造影显示冠状动脉未闭塞，伴典型的左心室膨胀，心电图可表现为ST段抬高及明显的弥漫性T波倒置和QT间期延长[33]。有关心肌损伤的机制，主流观点是交感神经过度活跃，儿茶酚胺水平升高导致心脏毒性和冠状动脉痉挛，复极储备减少和交感神经张力增高介导的钙超载导致QT间期延长[34]。与QT间期正常的患者相比，QT间期延长或出现获得性长QT综合征的TCM患者更容易出现室性心律失常、猝死等不良预后结局，到目前为止，还没有效果显著的治疗方法用于恢复损伤心肌和降低早期住院病死率[33]。

4.4 焦虑症 研究表明，患有慢性焦虑症的患者存在交感神经过度激活，同时在惊恐障碍患者中发现去甲肾上腺素溢出增加和QT间期变异性增加，并有研究证实高度焦虑与QTd增加有关[35-36]。一直以来有关精神疾病的复极障碍研究较少，实际上心理因素如压力、抑郁等负面情绪，都可能会影响心脏的电稳定性并诱发心律失常[37]。然而焦虑症患者发生心律失常事件的具体机制尚未明确，并不是所有焦虑症患者都会出现恶性心律失常，在何种条件下心律失常会被触发，仍需要进一步探究。但至少提示了精神类疾病需要被心血管内科医师重视，它们并不总是慢性非致命性的。同时一些精神药物可能会阻断HERG基因从而延长QT间期[38]，因此临床医生在使用精神病药物时应该对QT间期延长进行风险评估。

5 小 结

无论是LQTS和CPVT这类先天性离子通道异常心脏病，还是与情绪相关的TCM、焦虑症，在自主神经(尤其是交感神经)过度活跃时，心电图上可能出现QT间期延长，心室TDR被进一步扩大，此时容易发生TdP，借助体表心电图可识别猝死高危人群。Dressler等[15]提出，长QT综合征的致命问题不是长QT间期，而是TDR的增加，这可能解释了先天性QT间期延长的患者只有在压力或运动时引发TdP的原因，同时也提示了无症状QT间期延长的患者，尽早预防性给予β-受体阻滞剂，或许可以改善患者预后，然而具体有效的治疗方法还待进一步研究明确。