成人Still病继发噬血细胞综合征1例

唐慧婷，蒋卫红

患者，女，54岁，因“发热10 d”于2019年9月28日入院。体温最高为38.6℃，发热前有畏寒、寒战，伴大腿部散在针尖大小点状皮疹，当地诊所予以抗感染治疗无明显好转。既往体健，无饮酒史。查体：双侧大腿散在针尖样红色皮疹，压之可褪色，未触及肿大淋巴结，余无异常。实验室检查：WBC 15.38×109/L，PLT 335×109/L，Hb 113 g/L，ESR 105 mm/h，纤维蛋白原(Fib)8.23 g/L，血清铁蛋白(SF) 3 195 ng/ml，LDH 389 U/L，ALT 41 U/L，AST 38 U/L，降钙素原、血脂正常，抗核抗体、类风湿因子、血管炎抗体均为阴性。腹部CT示脾大，心脏彩色超声及肺部影像学未见异常。入院后予以经验性抗感染治疗1周，患者仍有发热，体温波动在39℃左右，出现咽痛、膝关节疼痛，多次血培养(细菌、真菌)及衣原体、支原体、TB-spot、EBV、CMV等病原学相关检测均为阴性，骨髓活检未见噬血现象，根据Yamaguchi标准[1]，考虑成人Still病，遂于入院第8日开始激素(地塞米松5 mg)抗炎治疗。治疗期间，患者仍有高热，最高达40℃，颈部出现新发针尖样红疹，完善及复查相关指标，SF>20 000 ng/ml，Fib 0.98 g/L，PLT 99×109/L，Hb 79 g/L，LDH 1 803 U/L，TG 14.23 mmol/L,CD25 5 096 U/ml，NK细胞2.21%。依据HPS/HLH-2004标准[2]，诊断噬血细胞综合征，遂加大地塞米松用量(15 mg/d)，并予以人免疫球蛋白10 g冲击治疗3 d，因成人Still病难以明确，暂未加用免疫抑制类药物，后发热逐步控制、皮疹逐步消退、关节疼痛改善，动态复查铁蛋白、血常规、血脂、LDH等指标逐步改善，噬血细胞综合征得到纠正，逐步减少激素用量，第23天过渡至泼尼龙片50 mg/d口服，回顾整个病史后，诊断为成人Still病继发噬血综合征，患者带药出院治疗，随访1年，患者体温正常，噬血细胞综合征未复发，病情稳定。

讨 论成人Still病(adult onset Still’s disease, AOSD) 是一种病因不明，以高热、一过性红色风团样皮疹和关节痛为典型三联征的罕见系统性炎性疾病[3]，而本例患者恰恰缺乏典型症状(关节疼痛不足2周且无典型皮疹)，对初始剂量激素治疗效果不佳，使笔者在诊治过程中对该诊断一度存疑。近年来，AOSD患者中已报道过各种不典型的皮疹及无关节炎或随着疾病逐步进展的关节炎病例[4-5]，因此需细心排除。目前推荐应用较多的是Yamaguchi诊断标准[1],主要标准:发热≥39℃并持续1周以上，关节疼痛持续2周以上，典型皮疹，WBC≥15×109/L;次要标准:咽痛、淋巴结或脾肿大、肝功能异常，RF和ANA阴性。确诊需要符合上述至少5项条件,其中至少满足2项主要条件,并排除恶性肿瘤、感染性疾病和其他风湿性疾病等。本例患者满足成人Still病的诊断(持续高热，白细胞≥15×109/L，咽痛，肝功能异常，脾大，且基本排除感染性疾病、恶性肿瘤及其他风湿性疾病)。

噬血细胞综合征(HPS)是以高热、全血细胞减少、淋巴结肿大、肝脾肿大和铁蛋白水平升高为主要特征的高炎性反应综合征[6]，可分为原发性和继发性两类。AOSD与HPS临床表现有很多重叠之处且AOSD本身又可继发HPS[7]，给鉴别诊断带来一定困难。目前常用的诊断标准为HPS/HLH-2004标准[2]，符合以下2条之一即可诊断HPS：(1)符合HPS的分子诊断学；(2)满足以下8条中的5条：发热，体温>38.5℃，持续>7 d；脾大；血细胞减少(累及2系或3系)，血红蛋白<90 g/L，血小板<100×109/L；高三酰甘油血症(≥3 mmol/L)和/或低纤维蛋白血症(≤1.5 g/L)；在骨髓、脾、脑脊液或淋巴结发现噬血细胞；NK细胞活性减低或缺乏；铁蛋白≥500 ng/ml；CD25≥2 400 U/ml。该患者满足噬血细胞综合征诊断(发热；脾大；血细胞减少症；纤维蛋白原≤1.5 g/L；SF>20 000 ng/ml；NK细胞活性降低；CD25≥2 400 U/ml)。HPS一旦出现，病情进展迅速且病死率极高，病死率高达50%[8]，因此早期识别及治疗极为重要。

血清铁蛋白对AOSD诊断有着重大意义，血清铁蛋白可作为AOSD的诊断工具，且升高程度与疾病活动性相关，据报道，在合并HPS的AOSD患者中，血清铁蛋白平均水平高达18 179 ng/ml[9-10]，本例患者SF>20 000 ng/ml，但笔者忽略了这一指标，未进行动态监测，因此在高水平的SF患者中，需警惕AOSD可能。

目前AOSD尚无统一的治疗方案，主要为经验性治疗，糖皮质激素是全身表现患者的一线治疗，泼尼松龙推荐的初始剂量为0.5～1.0 mg·kg-1·d-1，对于病情严重者，常需用大剂量激素(泼尼松≥1.0 mg·kg-1·d-1)，而糖皮质激素也是HPS的一线治疗方案，本例患者在激素治疗过程中虽未完全明确诊断，但激素的足量治疗使得患者病情得以好转。

综上所述，需提高对无典型特征的AOSD的认识，对于血清铁蛋白升高、不明原因的发热伴或不伴关节痛、典型皮疹，咽痛、肝脾及淋巴结肿大而抗生素治疗无效者，需警惕AOSD可能。同时，在治疗AOSD的过程中，需警惕部分病例易发生与免疫相关的HPS，血清铁蛋白与疾病活动性相关，当血清铁蛋白极度升高，出现肝功能障碍，高三酰甘油血症和血细胞减少，即使无骨髓相关诊断，也需意识到HPS的可能性，应进一步完善NK细胞活性、CD25等对HPS早期诊断较敏感的指标，进行骨髓活检和肝脾活检以积极寻找病理学证据，以便早期诊断与治疗，降低HPS患者病死率。