晚期非小细胞肺癌免疫治疗研究进展

陈琪，陆建，郭金和

(1.东南大学 医学院，江苏 南京 210009； 2.东南大学附属中大医院 介入与血管外科，江苏 南京 210009)

肺癌是目前全世界第二常见、死亡率最高的恶性肿瘤[1]。在我国，肺癌的发病率和死亡率位居首位[2]。组织学上，原发性肺癌由15%的小细胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)和85%的非小细胞肺癌(non- small cell lung cancer, NSCLC)组成。在NSCLC患者中，约50%在首次诊断时就发现有转移灶[3]。目前对转移性NSCLC，以铂类为基础的化疗方案或对存在驱动基因突变的患者进行靶向治疗已成为标准治疗[4]。随着免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors, ICIs)的出现，越来越多的研究证实无论是免疫单药还是联合治疗，在晚期NSCLC治疗中均发挥了重要的作用，以程序性细胞死亡受体1(programmed cell death receptor 1, PD- 1)/程序性细胞死亡受体配体1(PD ligand 1, PD- L1)单抗为主的ICIs治疗已经成为标准的治疗手段之一[5]。作者就ICIs治疗机制、在晚期NSCLC治疗中的研究进展以及免疫相关不良事件(immune- related adverse events,irAEs)等进行综述，旨在为临床实践提供参考。

1 免疫治疗的机制

2011年伊匹姆单抗(ipilimumab)被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于转移性黑色素瘤的治疗，开启了免疫治疗的时代。PD- 1、PD- L1、细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T lymphocyte- associated antigen- 4, CTLA- 4)等ICIs的发现，使科学家更深刻地认识到免疫系统在癌症发生、发展中的重要作用。T细胞的活化在肿瘤免疫中起着至关重要的作用。免疫系统主要依赖T细胞受体，识别抗原提呈细胞(antigen presenting cell, APC)表面的主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex，MHC)，识别肿瘤抗原，以此活化T细胞产生抗肿瘤作用；在正性共刺激分子(如CD28)与B7配体B7- 1(CD80)及B7- 2(CD86)结合后促进免疫激活，同时与负性共刺激分子(如PD- 1、CTLA- 4)结合后产生免疫抑制。CTLA- 4和PD- 1轴的调节功能是提供信号抑制的负反馈，防止T细胞过度活化导致的自身免疫。肿瘤细胞通过免疫抑制和免疫耐受来逃避免疫系统的识别和摧残。因此，通过单克隆抗体对免疫检查点抑制信号的阻断使该抑制性信号通路失活，从而在功能上重振T细胞活化对肿瘤的免疫反应，加强机体自身的抗肿瘤免疫反应[6]。

2 单药免疫治疗

最早开始的NSCLC免疫治疗研究是比较PD- 1/PD- L1等ICIs包括纳武单抗(nivolumab)、帕博丽珠单抗(pembrolizumab)及阿替珠单抗(atezolizumab)与多西他赛化疗在既往接受过治疗的晚期NSCLC患者中的有效性和安全性。研究结果显示，ICIs相比多西他赛的化疗，患者的总生存期(overall survival, OS)显著延长，死亡风险降低的同时毒副作用也较少[7- 10]。免疫治疗在晚期NSCLC治疗中初现曙光，进一步推动了免疫治疗作为一线治疗方案的探索。KEYNOTE- 024研究证实，在PD- L1高表达即肿瘤细胞阳性比例分数(tumor proportion score, TPS)≥50%、无表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)突变或间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)融合的晚期NSCLC患者中，一线使用帕博丽珠单抗相比对照组铂类化疗，可显著延长患者无疾病进展生存期(progression- free survival, PFS)及OS，且治疗过程中总体不良反应发生率更低[11]。更加振奋人心的是，KEYNOTE- 042研究揭示了即使是PD- L1低表达(TPS≥1%)的局部晚期或晚期NSCLC患者，帕博丽珠单抗也取得了良好的疗效[12]。

在EMPOWER- Lung 1研究中，PD- 1抑制剂西米普利单抗对比一线化疗治疗Ⅳ期NSCLC患者，并允许单药西米普利单抗进展后交叉到西米普利单抗联合4周期化疗方案，单纯化疗组进展后交叉到西米普利单抗单药免疫组，虽然未达到中位OS，但PD- L1高表达的患者仍有PFS获益。这为PD- L1高表达晚期NSCLC患者的一线治疗提供了新的选择[13]。

3 免疫联合治疗

3.1 免疫联合化疗

单药免疫治疗在取得令人欣喜的进展的同时，也有人注意到其局限性，特别是晚期NSCLC的异质性使得仅有部分患者获益。在KEYNOTE- 024研究中，TPS表达≥50%的非鳞癌患者，免疫单药治疗的客观缓解率(objective response rate, ORR)仅为44.8%[5，11]。越来越多的学者提出了免疫联合化疗的方案，在 KEYNOTE- 021研究中，将先前未进行任何治疗的晚期非鳞状NSCLC患者随机分配为卡铂加培美曲塞化疗联合帕博丽珠单抗免疫治疗组或单纯化疗组，初步研究结果显示，相比于单纯化疗组，免疫联合化疗组的ORR更高[14]。在KEYNOTE- 189研究中，先前未进行治疗的无EGFR突变、无ALK融合的晚期非鳞状NSCLC患者，无论PD- L1表达量如何，行一线培美曲塞联合铂类化疗加帕博丽珠单抗对比单纯化疗，可以观察到联合治疗组的PFS及OS显著延长，并且未增加治疗相关不良反应的发生[15]。2020年美国临床肿瘤学会年会公布的KEYNOTE- 189的最终结果表明，免疫治疗在晚期NSCLC患者中取得了令人瞩目的长期OS和PFS，且不依赖于PD- L1的表达量[16]。在KEYNOTE- 407研究中，先前未进行治疗的转移性鳞状NSCLC患者随机分配至单纯4个周期卡铂联合紫杉醇化疗或化疗联合帕博丽珠单抗组，相比于单纯化疗组，免疫联合组的中位OS显著改善(15.9 个月vs11.3个月)，结果同样适用于所有PD- L1表达组，同时3级以上不良事件未见明显增加[17]。

除进口免疫药物外，国产PD- 1单抗药物亦大放异彩。CameL[18]、ORIENT- 11[19]、RATIONAL- 304[20]、ORIENT- 12[21]、RATIONAL- 307[22]等研究分别显示了卡瑞利珠单抗、信迪利单抗和替雷利珠单抗联合化疗对比单纯化疗一线治疗晚期NSCLC可以显著延长患者的PFS。因为国产免疫药物的上市时间较短，这些研究面临随访时间较短的问题，所以仍需更长时间的随访来比较OS的数据。尽管如此，这些药物已为我国NSCLC治疗的临床实践提供了指导，基于CameL研究[18]结果，2020年6月国家药监局(NMPA)批准卡瑞利珠单抗联合培美曲塞和卡铂用于EGFR、ALK阴性的不可切除的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC的一线治疗，同时2021年1月替雷利珠单抗获批用于晚期鳞状NSCLC的一线治疗，成为继经典型霍奇金淋巴瘤和尿路上皮癌后又一新的适应证。

3.2 免疫联合靶向治疗

免疫联合靶向治疗可能产生协同作用，在于靶向治疗可能引起新抗原的释放从而促进抗肿瘤免疫反应[23- 24]。目前对驱动基因阳性的NSCLC患者，使用酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors，TKIs)仍是标准治疗。Impower150试验中，在贝伐珠单抗加化疗方案中加入阿替利珠单抗可以显著改善晚期非鳞状NSCLC患者的PFS和OS，无论有无PD- L1的表达、驱动基因的突变及肝转移，在此基础上，美国FDA批准了阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗、卡铂和紫杉醇化疗作为无EGFR或ALK突变的转移性非鳞状NSCLC的一线治疗。有其他很多研究尝试着将两者结合，但大多数在安全性上不尽如人意。TATTON研究探讨奥西替尼和纳武利尤单抗联合应用于EGFR突变的NSCLC患者，但因38%的患者出现间质性肺疾病而被迫提前终止[25]。正因为TKIs联合免疫治疗的高等级(≥3级)不良事件发生率较高，这种治疗方式仍然处于探索阶段，亟需更多的研究。

3.3 双免疫联合治疗

在CheckMate 227研究中，将先前未行化疗的晚期NSCLC患者随机分配到纳武单抗联合伊匹姆单抗组或单纯化疗组。在PD- L1所有表达组和肿瘤突变负荷(tumor mutation burden，TMB)高表达组中，接受双免疫联合治疗的患者中位PFS显著优于单纯化疗组(7.2 个月vs5.5个月)[26]。在更新的3年OS数据中我们可以看到，在PD- L1≥1%的患者中双免疫药物对比单纯化疗中位OS(17.1 个月vs14.9 个月)存在显著差异[27]。CheckMate 9LA Ⅲ期研究比较了一线纳武单抗/伊匹姆单抗+有限疗程化疗(2个周期铂类双药)与4个周期单独化疗(可后续培美曲塞维持治疗)，在12.5个月的随访后结果显示，中位OS(15.6个月vs10.9个月，HR为 0.66)、中位PFS(6.7vs5.0个月，联合治疗与单独化疗相比HR为0.68)及中位缓解持续时间(duration of response, DOR)(11.3个月vs5.6个月)均显著延长。同时OS的延长与组织学类型、PD- L1表达及有无脑转移无关[28]。尽管没有免疫双药联合对比免疫单药治疗的头碰头研究，但目前的研究结果已表明了免疫双药联合的效果。

3.4 免疫联合介入治疗

肿瘤介入治疗包括栓塞治疗、消融治疗及近距离放射治疗等。肝动脉造影化疗栓塞术(TACE)、消融及放疗已被广泛证实可以导致肿瘤组织的坏死、促进原位肿瘤抗原的释放、改变肿瘤微环境和激活肿瘤特异性T细胞免疫应答[29- 30]，但同样可以通过相关介质的上调导致PD- L1在肿瘤细胞的表达增加，产生免疫抑制作用，形成治疗抵抗或耐受[31- 32]，这就为介入局部治疗联合全身肿瘤免疫治疗的理论提供了可能的依据。在临床前研究中，肿瘤介入联合肿瘤免疫可能产生“远隔效应”[33- 34]。

在免疫联合消融治疗中，有研究显示，冷冻消融后外周血血浆白介素- 6水平比微波消融高15倍，表明冷冻消融后有更强的免疫反应[35]。有报道1例转移性NSCLC患者左上肺病灶行射频消融治疗控制良好，后左上肺病灶进展侵犯左侧胸壁，同时全肺新见多发小病灶，予阿特珠单抗免疫治疗，结果发现，对比单纯阿特珠单抗免疫治疗的病灶，先行射频消融进展后行阿特珠单抗治疗的病灶出现显著的缓解[36]。临床研究中已发现曲美木单抗(抗CTLA4抗体)联合消融治疗可导致未经治疗的肿瘤内CD8+T细胞蓄积，提高远处病灶的缓解率，延长缓解时间[37]。在免疫联合近距离放疗中，有研究发现，对NSCLC患者，帕博利珠单抗和125I粒子的联合疗法通过抑制相关基质分泌可显著消除肿瘤的增殖和侵袭性，展现了125I联合免疫治疗在NSCLC治疗中的前景[38]。

现阶段，有许多临床试验正在进行中，旨在研究肿瘤介入与肿瘤免疫联合疗法的协同作用[39- 40]。对于肿瘤介入与免疫治疗的先后顺序，目前尚无明确标准。有研究认为，相对于同时免疫联合介入或介入后免疫治疗，先免疫治疗后消融存在优势[29]，可能因为热消融的促炎作用对肿瘤微环境产生破坏，并且由于炎症导致免疫表型发生改变，使同时或延迟免疫治疗无效，这需要大型的前瞻性研究验证。

3.5 新治疗、新联合

除了众所周知的PD- 1和CTLA- 4，仍有新的免疫检查点不断出现。CITYSCAPE研究表明了新型抗tigit抗体tiragolumab联合阿替利珠单抗对比安慰剂联合阿替利珠单抗的疗效，免疫联合组ORR(37%vs21%) 及PFS (5.6个月vs3.9个月，HR为0.58)均显著改善，未见相关不良事件的增加。亚组分析中，PD- L1高表达(TPS≥50%)患者中，联合tiragolumab对比阿替利珠单抗单药在ORR(66%vs24%)上有明显获益，这仍有待进一步的探索[41]。

4 免疫治疗的不良反应

ICIs可以导致一系列的炎症副作用，称为irAEs，其确切的病理生理学机制尚不完全清楚。目前有多种机制被用来解释irAEs的发生发展，其中包括自身反应性T细胞途径:T细胞的激活可以导致炎症细胞因子的产生从而促进irAEs的发生[42]。Meta分析表明，单药伊匹姆单抗免疫治疗导致的任何级别irAEs的发生率为72%，而PD- 1/PD- L1单药治疗导致的任何级别irAEs的发生率为66%，两者联合治疗发生率更高，其中致死性irAEs在抗CTLA- 4、抗PD- 1、PD- L1及联合治疗中的发生率分别为1.08%、0.36%、0.38%及1.23%。抗CTLA- 4治疗相关死亡事件发生率最高的是结肠炎，抗PD- 1/PD- L1治疗相应发生率最高的是肺炎、肝炎，两者联合发生率最高的治疗相关死亡事件是结肠炎和心肌炎[43- 46]。

4.1 皮肤毒性

皮肤毒性是最常见的irAEs，其中最常见的为斑丘疹、瘙痒和白癜风[47]。然而有研究表明，在免疫治疗中皮肤相关毒性的发生与临床疗效显著相关。一项回顾性病例对照研究纳入了20例接受抗PD- 1/PD- L1治疗的不同实体肿瘤患者，与未发生皮肌炎患者相比，发生皮肌炎的患者PFS和OS得到明显改善[48]。建议对出现1、2级皮肤不良反应者，口服抗组胺药物或外用激素类；发生3级或以上毒性时，应立即停用ICIs同时使用全身糖皮质激素，并请皮肤科会诊[49]。

4.2 胃肠道毒性

胃肠道毒性中腹泻或结肠炎是ICIs治疗中常见的irAEs之一，在使用抗CTLA- 4治疗后发病率较高，联合治疗发病率最高。当出现2级或更高等级腹泻/结肠炎时，患者应立即停止使用ICIs，并全身使用糖皮质激素，若3～5 d没有反应则使用肿瘤坏死因子- α抑制剂英夫利昔单抗或整合素抑制剂维多珠单抗(vedolizumab)[49- 50]。

4.3 肝脏相关毒性

肝脏相关毒性的临床表现为天门冬氨酸氨基转移酶或丙氨酸氨基转移酶无症状性增高，伴或不伴有高胆红素血症[49]，大多数病例在停用ICIs治疗后肝炎能够得到缓解，但也不能忽视急性肝损伤继发肝衰竭的情况。当发生1、2级肝炎时可以继续ICIs治疗并持续监测肝功能状况；当出现更高级别的irAEs时应主动停药，使用更高剂量的激素治疗。对难治性的激素耐药患者可以考虑使用霉酚酸酯[50]。

4.4 免疫相关肺炎

免疫性肺炎临床症状各异，包括咳嗽、胸痛、喘息、呼吸短促或新发的缺氧等，有些没有临床症状，部分甚至可以迅速发展成呼吸衰竭导致患者死亡。由于感染和免疫性肺炎有高度重叠，指南[49，51]建议在出现相关临床、影像学征象时应同时使用抗生素和免疫抑制剂。当出现≥2级的不良事件时，应立即停用ICIs，进行支气管镜检查、肺泡灌洗、大剂量类固醇激素等治疗。

4.5 心脏相关毒性

心脏相关irAEs包括心肌炎、心包炎、心脏纤维化、心律失常和新发心力衰竭，其临床表现包括呼吸困难、胸痛或急性心力衰竭[49]。心肌炎是ICIs治疗过程中出现的严重致死事件，虽然发生率低，但致死率高达25%～50%[52]。因此进行ICIs治疗的患者入院常规需要进行心电图和肌钙蛋白的检查。指南[49]推荐怀疑免疫治疗后出现心脏irAEs时应在心电图、肌钙蛋白检查的基础上完善脑利钠肽、超声心动图和X线胸片检查；确诊为心肌炎患者应该立即停止ICIs治疗，并使用高剂量糖皮质激素治疗。

5 展 望

现阶段免疫单药治疗、免疫联合治疗及新联合、新靶点治疗百花齐放，开辟了真正意义上的免疫治疗时代。在保证安全性的前提下，为不断提高临床疗效，需要不断探索新联合、新靶点治疗，但在现有治疗模式下，判断免疫治疗能否起效，就需要应用一些预测生物标志物。PD- L1表达一直以来都是ICIs治疗的预测生物标志物，但一些不表达PD- L1的患者接受免疫治疗后病灶可以得到一定的缓解和控制，而一些表达PD- L1的患者却不能从中获益[53]。TMB是另一个新的潜在生物标志物，可以预测PFS的改善情况，但其对ICIs的OS预测并不是很可靠[54]，同时缺乏标准化的检测来测定TMB，其次相对于PD- L1检测TMB需要更多的病理组织和费用，使得TMB不是一个经济有效的生物标志物。我们需要不断地寻找预测能力更佳的生物标志物，从而选出最适合的患者人群。ICIs治疗后要时刻关注irAEs，尽早发现，及时干预处理，预防免疫相关死亡事件发生。