瘢痕疙瘩的治疗进展

李 岐，刘 莉

（吉林医药学院附属医院皮肤科，吉林 吉林，132013）

瘢痕疙瘩是皮肤纤维过度增殖性皮肤疾病。它以成纤维细胞过度增殖和细胞外基质过度沉积（胶原为主）为病理特征。伤口愈合中除了成纤维细胞产生胶原和细胞外基质外，瘢痕疙瘩成纤维细胞增殖与凋亡的失衡，也进一步促进了胶原蛋白沉积。耳垂、颈部、胸骨、肩部、背部及上肢都是瘢痕疙瘩易发部位，罕见于掌跖和黏膜部位。当皮肤受到损伤或感染刺激时具有瘢痕疙瘩遗传倾向的人最易发生瘢痕疙瘩。虽然目前治疗瘢痕疙瘩的手段较多，如手术、激光、冷冻和中医药和基因治疗等，但尚没有能够达到完美效果的治疗方法，给患者带来了巨大的身心负担。瘢痕疙瘩的常规治疗方法是手术切除。但是单纯手术切除，患者极易复发，为了降低患者复发率，临床治疗中多采取综合疗法，即瘢痕疙瘩切除术后立即病灶内注射皮质类固醇，并联合压力及局部小剂量放射治疗，虽复发率较单纯手术略有降低，但仍有复发病历报道。激光和冷冻也常用于瘢痕疙瘩的治疗，其机制是损伤瘢痕疙瘩组织中血管，从而引起组织坏死，因其副作用较大，目前已较少使用。我国对瘢痕疙瘩的防治历史悠久，认为其主要是因痰湿博结、气滞血瘀、经络痹阻所致[1]。近年来，科研人员提取中药中能够抑制瘢痕疙瘩成纤维细胞增殖及凋亡的有效成分进行实验研究，如单味药积雪草苷、粉防己碱、雷公藤、苦参碱、丹参、人参皂苷Rg3等。但中药成分极其复杂，仍需向分子、基因水平进一步研究，筛选及优化药物的分子结构，方能成功应用于临床。近些年随着对瘢痕疙瘩发生机制的深入研究，基因治疗、靶向药物治疗等方法也在瘢痕疙瘩中应用，但这些治疗手段的有效性和安全性仍需进一步验证。本文针对瘢痕疙瘩治疗的研究现状进行综述如下。

1 手术治疗

手术治疗是中、大型瘢痕疙瘩的一线治疗方法，但手术后的复发率非常高，在临床治疗中应尽可能减少瘢痕疙瘩的发生率。减少伤口边缘张力的外科手术方法有助于减轻皮肤的炎症反应，因此，在临床治疗中建议使用特殊的外科技术，即皮下/筋膜张力复位缝合、Z成形术和局部皮瓣转移术等。真皮缝合不能有效减少真皮张力，因此应进一步缝合浅筋膜和深筋膜，提升伤口边缘，真皮达到最小张力，使伤口边缘自然复合。这是术后防止瘢痕疙瘩形成的关键。同理，伤口边缘Z字形缝合对释放瘢痕上的张力很有好处，一个主要好处是节段性瘢痕比长线状瘢痕成熟得更快。特别是，如果疤痕横跨关节，锯齿形切口和缝合可以显著降低瘢痕疙瘩发生的风险。

由于局部皮瓣在手术后自然扩张，它们不容易发生术后挛缩。相比之下，皮肤移植不会扩张，这意味着皮肤移植往往会产生继发性挛缩，导致移植皮肤周围出现圆形病理性疤痕。因此皮瓣手术是治疗瘢痕疙瘩的较好方法[2]。

2 物理治疗

2.1 放射治疗

放射治疗通常在手术切除瘢痕疙瘩24小时内进行，但超大型瘢痕疙瘩切除术后，建议待皮瓣稳定和可避免皮瓣危象的基础上再实施放射治疗。现已证明术后放射治疗比手术或单一放射治疗有更优的治疗效果。放射疗法治疗瘢痕疙瘩的机制是抗血管生成和持续抑制成纤维细胞的活性。抑制血管生成会减少炎性细胞因子的释放，而成纤维细胞活性被连续抑制会导致胶原合成减少[3]。术后放射治疗方法包括表面X射线、电子束或近距离放射治疗。目前常规使用的是在距瘢痕一定距离外进行外部束放射治疗。而近距离放射疗法更加集中地将辐射原位传递和分布到目标区域，因此放射剂量低，直接的副作用温和，周围健康皮肤受到辐射少，瘢痕不愈合或皮肤坏死非常罕见，近几年更加收到患者的欢迎[4]。

Peter Mankowski等统计了PubMed数据库、MEDLINE、BIOSIS、Embase、Google Scholar和Cochrane数据库在1942年至2014年10月之间的文献，并对病例数、患者人口统计学、瘢痕疙瘩位置、随访、放疗方式、剂量、瘢痕疙瘩复发和并发症等方面进行统计分析比较后证实，术后放疗是治疗瘢痕疙瘩的有效方法。具体地说，近距离放射治疗是目前使用的放射治疗方式中最有效的[5]。

以上说明放射治疗可以有效治疗瘢痕疙瘩，但放射治疗具有致癌风险，一般来说，在怀孕期间、18岁以下和非常接近辐射敏感器官(甲状腺、性腺、乳房)的人群中，放射治疗是禁忌的。

2.2 激光治疗

激光治疗是对瘢痕疙瘩起到破坏作用。消融性CO2激光器的激光束发射波长为10600nm，被组织水吸收。掺铒钇铝石榴石(Er：YAG)激光器发射2940 nm的波长，也被水吸收。它们可以作为一种手段，在麻醉下对瘢痕疙瘩进行真正的中央“切除”。

由于消融激光具有较长的恢复时间和并发症的风险，如疤痕、色素脱失和感染，因此开发了第二种非消融激光，选择性光热分解导致皮肤血管内的高温，导致局部缺氧，从而降解胶原。例如585 nm和595 nm脉冲染料激光器(PDL)、脉冲532 nm磷酸钛钾(KTP)激光器和1064 nm钕钇铝石榴石(Nd：YAG)激光器。这些激光器特定的目标是皮肤表面重塑或光热分解，它遵循指数下降的吸收曲线，在紫外光范围内的吸收最高。然而，PDL的波长在585到595nm之间，工作厚度只有一毫米,瘢痕疙瘩要厚得多，所以影响很小。另一个限制是黑色素的吸收,黑色素是一种与血红蛋白竞争的皮肤发色团。因此，PDL激光的作用会减弱，甚至在高照相类型的受试者中是禁忌的，因为这些受试者患瘢痕疙瘩的风险大。

2.3 光动力疗法

光动力疗法(Photodynamic therapy，PDT)是一种现代的非侵入性疗法，用于治疗非肿瘤疾病以及各种类型和部位的癌症。它基于局部或全身应用光敏化合物 -光敏剂，其积累在病理组织中。光敏剂分子吸收适当波长的光，启动激活过程，导致选择性破坏不适当的细胞。光细胞毒性反应仅发生在病理组织内，在光敏剂分布区域，能够进行选择性破坏[6]。PDT已被证明能显著抑制成纤维细胞的活性，下调胶原的表达，并减少瘢痕疙瘩质量。Xiaomei Cui等为了检测光敏剂血卟啉单甲醚(HMME)-PDT在瘢痕疙瘩细胞和动物模型中的疗效进行的一项研究实验，实验证明HMME-PDT可以通过促进成纤维细胞凋亡和减少瘢痕疙瘩组织内血管形成来抑制瘢痕疙瘩的生长[7]。ALA和甲氨基乙酰丙酸(MAL)是由血红素经过转化酶途径转化为有效的内源性光敏剂原卟啉IX的前体药物。当暴露在红光下时，原卟啉IX被激活，并与局部组织中的分子氧相互作用，从而产生具有细胞毒性的活性氧(ROS)和自由基，选择性地破坏快速生长的细胞[8]。迄今为止，有一些研究表明，局部PDT对瘢痕疙瘩有好处，其中的一份病例报告显示，PDT有效地解决了对多种常规疗法无效的持续性瘢痕疙瘩。但应该注意的是，由于前药物和红光的穿透限制，PDT是一种相对表浅的治疗方法。这对瘢痕疙瘩来说可能是个问题，许多瘢痕疙瘩厚度在3毫米以上[9]。解决瘢痕疙瘩的厚度问题，仍需要进一步改进前药物和光传递方法，以确保深度治疗和对PDT更快的反应。

3 药物治疗

3.1 糖皮质激素

皮质类固醇注射可以有效地治疗瘢痕疙瘩。除了直接的抗炎作用外，类固醇还通过诱导血管收缩起到治疗作用。另外也有研究表明皮质类固醇能够抑制成纤维细胞增殖，进而抑制和加速胶原分解[10]。局部类固醇的血管收缩作用似乎是通过它们与经典糖皮质激素受体的结合来实现的，而不是通过非特异性的药理机制[11]。此外，使用皮质类固醇可以迅速减轻瘢痕疙瘩引起的瘙痒和疼痛，这可能是因为血管收缩阻止了引起这些症状的炎症因子在血管周围的传递。

给药方式除了有类固醇注射，类固醇胶带或膏药因痛苦小等优势也越来越受欢迎。氟尿烷内酯胶带、氟羟皮质醇胶带、倍他米松贴片和去前列酮丙酸石膏在全球范围内都有售。值得注意的是，儿童对类固醇胶带或膏药更敏感，儿童皮肤较薄，皮脂分泌较少，类固醇容易被吸收。因此，类固醇胶带或膏药是儿童瘢痕疙瘩的一线治疗方法。这些类固醇胶带或膏药应该每24-48小时更换一次，注意尽量使其只覆盖皮损皮肤，最大限度地减少对健康皮肤的附着。由于这些类固醇胶带强度不同，应根据具体病情酌情选择。

3.2 5-氟尿嘧啶(5-FU)

5-FU是一种化疗药物，具有抗代谢活性的嘧啶类似物。20世纪90年代被应用于瘢痕疙瘩的治疗。LaRanger R等人进行一项临床研究，在瘢痕疙瘩切除术后2周时接受第一次5-FU切口处注射，浓度为50 mg/ml，间隔1-2周再次注射，共4次。在完成5-FU治疗后，随访3、6和12个月，评估他们的瘢痕情况，研究显示治疗有效率为100%，2年后无复发[12]。

虽然伤口溃疡、色素沉着过度和疼痛是5-FU治疗的潜在并发症，然而5-FU联合TAC治疗似乎是治疗瘢痕疙瘩的最有希望的疗法。Liu XJ等对TAC单独及联合5-FU治疗瘢痕疙瘩效果进行Meta分析，得到的结论是TAC联合5-FU治疗瘢痕疙瘩的效果优于单独TAC治疗，不良反应和复发率较低[13]。与TAC相比，TAC联合5-FU的治疗效果与TAC和TAC：5FU的剂量和注射方案高度相关。在联合治疗中，TAC浓度非常低（TAC:5-FU为1:45 mg/ml或4:45 mg/ml），目前推荐最常用的是4：45 mg/ml的TAC：5-FU联合腔内注射，间隔时间为每周注射一次，直到获得满意的疗效，很可能需要大约8次注射[14]。然而，制定有效的临床指南还需要更多高水平的临床证据。

3.3 博莱霉素

博莱霉素在皮肤科已被批准作为头、颈和外生殖器鳞状细胞癌治疗的细胞抑制剂。然而，在临床实践中，博莱霉素也被用于另外一些皮肤疾病的治疗，如瘢痕疙瘩。博莱霉素是一种抗肿瘤抗生素，通过静电吸引与DNA结合，破坏DNA的骨性结构，最终导致细胞周期停滞。博莱霉素作用于皮肤可导致角质形成细胞凋亡，内皮细胞硬化，胶原合成受抑制[15]。Bik L 等为了评价皮损内注射博莱霉素在治疗皮肤疾病时的有效性和安全性，进行一项对照分析显示，治疗皮肤疾病时，博莱霉素主要的治疗方式是皮损内注射，剂量一般不超过2-6U/次。局部注射博莱霉素后的皮肤反应包括一过性红斑、水肿、变黑、结痂、疼痛和色素改变。并进一步得出结论在瘢痕疙瘩和增生性瘢痕中，博莱霉素治疗效果优于冷冻、曲安奈德、5-FU联合曲安奈德注射或单纯5-FU治疗[16]。综上所述，博莱霉素以病灶内注射为首选给药方式，应用过程中要注意它可能引起局部副作用，如溃疡、真皮萎缩、色素沉着等问题出现。

3.4 A 型肉毒毒素

肉毒杆菌毒素来源于肉毒梭菌，近年来，A型肉毒毒素用于瘢痕疙瘩的治疗，并取得了良好的疗效。A型肉毒毒素可以通过降低伤口愈合过程中的肌肉张力，使成纤维细胞周期暂停在非增殖状态(G0或G1)[17]。RongTao Hao等通过实验证明A型肉毒毒素可以下调MMP-9的表达，因此，他们推测A型肉毒毒素可能通过抑制瘢痕细胞增殖，调节TGF-β1的表达，进而影响MMP-1和MMP-2的表达，影响胶原的降解[18]，从而最大限度地减少瘢痕的形成。A型肉毒杆菌毒素治疗瘢痕疙瘩的间隔时间为1个月或3个月，需连续3个月或9个月。患者疼痛、压痛和瘙痒感觉能够得到改善，患者的满意度很高。Shaarawy E等人进行的一项随机双盲研究比较病灶内注射A型肉毒杆菌毒素与注射类固醇的治疗效果，随访7个月时，两组均有改善，但以A型肉毒杆菌毒素组改善更明显。其中3名接受病灶内类固醇注射的患者出现皮肤萎缩和毛细血管扩张[19]。综上可见，皮内注射A型肉毒杆菌毒素治疗瘢痕疙瘩不仅疗效良好，安全性更为突出。

3.5 干扰素

干扰素(α、β和γ)是一种抗病毒细胞因子，具有抗纤维化和抗增殖的特性。干扰素通过下调TGF-β1抑制胶原合成和成纤维细胞增殖。Euler等的一项研究旨在观察干扰素γ和/或曲安奈德对正常和瘢痕疙瘩成纤维细胞增殖、细胞活力、I型胶原合成和细胞因子分泌的影响。结果表明，干扰素-γ或曲安奈德单独作用2天后，两种细胞的增殖能力均明显下降。联合应用干扰素-γ和曲安奈德可增强瘢痕疙瘩成纤维细胞的抗增殖作用。此外，还观察到联合治疗方案降低了瘢痕疙瘩成纤维细胞中α-SMA的表达，显著减少I型胶原的合成[20]。因此，我们可以推测干扰素-γ和曲安奈德联合应用是治疗瘢痕疙瘩的一种很有前途的治疗概念。但干扰素(α、γ)治疗瘢痕疙瘩的有效性仍存在争议。还应进行更多的调查和长期的临床前研究。

4 中 药

中医药治疗瘢痕疙瘩的机制尚不清楚，可能是通过抑制成纤维细胞增殖和细胞毒性作用等有关。我国研究中医药治疗瘢痕疙瘩历史悠久，有多项研究显示多种中药成分对瘢痕疙瘩有明显的治疗作用，可在一定程度上缓解疼痛、瘙痒等症状，软化瘢痕疙瘩。科研人员没有停下研究脚步，越来越多的中药被发现对瘢痕疙瘩拥有良好的治疗效果。Cotellese R等在患者术后第2周至第6周每天服用2粒225毫克积雪草提取物，通过超声识别疤痕的胶原蛋白成分，以评估手术伤口的质量，实验观察到与对照组相比，使用药物的患者疤痕似乎更均匀[21]。胥嘉的临床分析试验也说明了目前的一些治疗方法联合中医药疗法在治疗瘢痕疙瘩时能够取得更好的效果[22]。

5 间充质干细胞治疗

间充质干细胞(Mesenchymal stem cells，MSCs)通过其分泌的趋化因子和微泡发挥其抗炎和抗纤维化作用，也可能通过促进T细胞反应，下调胶原合成的关键调节因子TGF-β1，从而负向调节细胞外基质沉积。近些年对瘢痕疙瘩新兴的治疗的研究重点放在了细胞的治疗上。Christine Bojanic等进行了一项PRISMA系统综述评估了MSCs在体内模型中治疗增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的有效性。研究表明，MSC疗法可以有效地治疗各种细胞来源和动物模型上的增生性瘢痕和瘢痕疙瘩，而且不会引起明显的并发症[23]。

MSC疗法有不同的给药方法和剂量。给药通过全身注射、局部注射(伤口、皮内或皮下)或通过工程MSC种子组织支架进行[24]。MSC治疗的可能机制包括：(1)调节和抑制促炎细胞的活性；(2)通过下调肌成纤维细胞分化和I型胶原、III型胶原的产生来抗纤维化；(3)促进正常的血管生成活动，帮助正常的伤口愈合[25,26]。该方法现处于细胞和动物模型实验阶段，是否能够应用于临床实践还应进行更多的调查和长期的临床前研究。

6 脂肪组织及脂肪成分移植

脂肪组织及脂肪成分移植作为治疗瘢痕疙瘩的一种选择已经流行起来，对瘢痕疙瘩有良好的治疗效果。此前的研究表明，在脂肪组织中存在来自脂肪组织的干细胞(ASCs)。这些细胞可以产生刺激伤口愈合和组织再生的介质，从而促使伤口更好愈合，避免瘢痕疙瘩的发生[27]。Klinger等的一项研究发现，ASCs改善了烧伤患者瘢痕疙瘩细胞外基质的结构特征，瘢痕疙瘩的组织学检查检测到新的胶原产生、真皮增生和新生血管生成[28]。这些特性能够促进软组织成熟和瘢痕重塑。

在小鼠模型上还证实了移植脂肪能够促进烧伤瘢痕的早期血运重建[29]。这种血运重建归因于在脂肪刺激下TGF-β1上调的减少，而TGF-β1是瘢痕疙瘩纤维化作用中重要的细胞生长因子。脂肪干细胞通过提供大量的多能干细胞和生长因子，在伤口愈合过程中提供抗氧化作用和减少炎症，抑制纤维化，使瘢痕疙瘩的弹性增强、延展性增加。根据目前细胞和动物研究结果，我们可以推测脂肪组织及脂肪成分移植可以在治疗瘢痕疙瘩和肥厚性瘢痕中发挥作用，但由于其安全性和可能的潜在问题尚未得到解决，进一步研究的必要性是显而易见的。

7 展望

瘢痕疙瘩的治疗效果取决于其炎症性质(发红、疼痛、瘙痒等)、大小(面积和体积)、位置(功能或美学上的不适)，以及病人的年龄和治疗经过。对于有瘢痕疙瘩高风险的患者，预防性治疗是非常重要的，在手术或创伤时应系统地实施适合的治疗方法。由于每种治疗方法都可能因复发而变得复杂，在患者了解治疗需要很长时间的前提下，定期随访亦非常重要。

总之，目前还没有一项理想的治疗方法。在临床治疗过程中应结合每个患者具体情况权衡利弊做到个性化治疗。随着我们对瘢痕疙瘩发病机制的研究不断深入，相信不久的将来瘢痕疙瘩的治疗会更完善，更有效。