经皮冠状动脉介入治疗对内皮功能影响的研究进展

张楷综述 李伟审校

冠状动脉粥样硬化心脏病是常见的心血管疾病之一，主要由冠状动脉粥样硬化引起血管壁受损、栓子形成，导致血管狭窄，进而造成血流灌注不足，使心肌细胞缺血、缺氧，甚至坏死[1]。血管内皮损伤主要由高血压、高脂血症和糖尿病加速血管硬化所致，是血栓形成的危险因素。因此，血管内皮受损与冠状动脉粥样硬化心脏病具有一定关系。目前，我国冠心病发病率与病死率仍处于递增趋势，临床主要采用经皮冠状动脉介入治疗冠心病，通过经心导管技术，扩张狭窄、闭塞血管，进而改善心肌缺血、缺氧，缓解患者心绞痛症状[2]。但是经皮冠状动脉介入治疗并发症较多，可能会引起动脉穿孔、动脉急性闭塞、血管痉挛等[3-4]。为了最大限度减少介入治疗对血管内皮功能的不良影响，保证临床治疗效果，需重视对经皮冠状动脉介入治疗的改善。

1 诱发血管内皮功能损伤原因

1.1 高血压诱发内皮功能损伤 血管内皮细胞功能受损是引发心血管疾病的基础病理，内皮受损主要好发于高血压、糖尿病、冠心病等人群。原发性高血压与内皮损伤有一定关联，当机体血压急剧升高时，使血管壁受损，导致平滑肌细胞血管舒张反应迟钝，从而导致血管内皮功能改变[5]。

1.2 氧化应激对内皮功能影响 正常生理状态下，氧自由基的生成与清除失衡会引发氧化应激，而氧化应激可以调节免疫功能、细胞功能。但过度氧化应激会导致炎性细胞生长和血管平滑肌细胞的增殖，促使内皮细胞凋亡，增强炎性因子、血液黏附分子表达，进而损伤内皮细胞[6]。氧自由基介导的活性物质会增加胞质内钙离子浓度，减少舒血管因子的生成；同时钙离子内流消耗三磷酸腺苷酶，导致三磷酸腺苷酶生成减少，两者减少造成血管内皮功能受损[7]。

1.3 氧化低密度脂蛋白对内皮功能的影响 氧化低密度脂蛋白是血管壁氧化形成的产物，主要负责提高E-选择素、P-选择素等黏附分子基因表达水平，使单核细胞黏附于血管壁和内皮细胞，氧化低密度脂蛋白被内皮细胞摄取后，可引起内皮细胞激活、分泌功能紊乱、功能障碍、功能丢失，氧化低密度脂蛋白与单核细胞受体结合，还可促使内皮细胞凋亡[8]。

2 内皮功能损伤与心血管内皮细胞的关系

血管内皮细胞是血管壁和血流之间的单核细胞，可以分泌抑制平滑肌细胞增殖、抗血栓、缓解血管壁炎性反应、调节血管紧张性的氧化亚氮(NO)、内皮素(ET-1)等活性物质，当血管内皮细胞受到损害后，导致舒血管因子分泌减少，促进缩血管因子分泌，打破血管平衡状态，从而引起心血管事件[9]。冠心病主要由脂质受损的内皮聚集形成粥样硬化斑块而堵塞血管，导致心肌血流灌注不足，使心肌细胞逐渐坏死所致。内皮血管细胞凋亡、促炎因子增多、黏附分子增多、氧化物质表达增加都能导致内皮细胞分泌舒血管因子减少，并增加血管紧张素原产生，从而造成动脉血管管腔狭窄和闭塞；另外，舒血管因子合酶内源性竞争对二甲基精氨酸分泌产生抑制作用，可以增加血管剪切力，使内源性的一氧化氮合酶受到抑制，也减少血管紧张素Ⅱ、内皮素-1、去甲肾上腺素的合成，最终加剧血管内皮舒张功能受损，引起冠心病[10-12]。有研究指出[13]，血管内皮细胞功能受损可作为反映冠心病患者血管壁退化的预警指标。由此可见，血管内皮损伤参与冠心病的形成机制。

3 经皮冠状动脉介入治疗应用于心血管疾病的现状

3.1 心血管疾病介入治疗现状 经皮冠状动脉介入是冠心病治疗的主要方法，通过开通动脉路径，扩张血管，将溶栓药物输注冠状动脉，使血栓溶解，还能维持血流通畅，提高冠状动脉血流灌注，从而减轻患者心肌缺血、缺氧情况，预防心肌细胞坏死[14-15]；同时，也能改善心肌细胞和内皮细胞氧化应激与炎性反应，发挥对内皮功能的保护作用。经皮冠状动脉介入治疗具有一定的局限性，只适用于符合介入治疗指征患者：慢性稳定型冠心病合并心肌缺血，非ST段抬高型心肌梗死和不稳定型心绞痛，既往行介入治疗或冠状动脉旁路移植术，血流动力学不稳定，出现二尖瓣反流或心力衰竭。随着医疗技术的发展，经皮冠状动脉介入治疗得到不断创新，并衍生出不同类型的经皮冠状动脉介入治疗方法，常见的包括经皮冠状动脉球囊血管成形术、冠状动脉支架植入术、冠状动脉内血栓抽吸术等[16-18]；介入路径包括股动脉路径、桡动脉路径等。其中经皮冠状动脉球囊血管成形术通常采用股动脉途径，将导管置入冠状动脉口，再用球囊扩张狭窄血管，治疗效果显著，但单纯介入治疗容易发生动脉再闭塞或狭窄，通常需要联合药物治疗，增强疗效[19-21]。

3.2 经皮冠状动脉介入治疗对血管内皮功能损伤的影响 在经皮冠状动脉介入治疗中，需要将冠状动脉支架置入待扩张血管，不管是选择药物洗脱支架，还是选择金属裸支架，都会直接损伤血管内皮细胞，导致内皮功能改变，从而影响治疗效果，甚至会引起一系列并发症，严重影响患者的生命健康。有研究指出，冠心病患者介入治疗前后的前列环素、内皮素和一氧化氮等物质会出现明显变化，且差异具有统计学意义[22-23]，这说明介入治疗可以影响患者血管内皮细胞释放的物质水平。

经皮冠状动脉介入治疗对于改善冠状动脉内血流灌注意义大，但其同时具有直接导致内皮损伤、释放斑块内致炎碎片及再灌注损伤等引发炎性反应的风险[24]。研究发现，经皮冠状动脉介入治疗会导致内皮因子分泌功能的改变，进而破坏收缩血管因子分泌的平衡，导致冠状动脉和外周血管异常收缩[25]；此外，内皮细胞功能的改变也会促进血小板黏附和聚集，增加平滑肌细胞生成和增殖，最终造成内皮病理性损害。有研究指出[26]，在经皮冠状动脉介入治疗中，血管内皮细胞损伤和功能改变与介入方式、支架类型、支架涂层药物、支架平台材质有着密切关联。

4 经皮冠状动脉介入治疗不同因素对血管内皮细胞损伤和功能的影响

4.1 介入方式对血管内皮细胞损伤和功能改变的影响 目前，临床常用的介入治疗包括冠状动脉支架置入手术和球囊血管成形术，均有一定的治疗效果。有研究显示[27]，不同介入治疗方法造成内皮功能损伤及其程度有所差异。卢佳等[28]研究采用冠状动脉支架置入术治疗单支血管病变冠心病，发现患者治疗前后心功能、心肌纤维化指标出现明显改变，但对内皮依赖性血管舒张功能无明显影响。采用冠状动脉球囊血管成形术和冠状动脉支架置入术治疗时间越长，越会在一定程度上引起内皮受损，但相比于球囊血管成形术或其他手术，支架置入术比较容易引起严重血管内皮功能损伤，进而出现血管再狭窄、栓塞。此外，若未及时预防和干预内皮功能受损，也会加重冠状动脉损伤。冠状动脉支架置入术损伤性较大，相比于其他介入方法，该手术需要通过支架扩张狭窄血管，造成机械血管损伤和内皮功能损伤，同时还会提高血管壁炎性反应水平，进一步损伤内皮细胞。而球囊血管成形术是通过导入带有囊袋的导管，将囊袋膨胀一定程度后，使血管管腔扩张，可以减少对血管壁的机械性损伤。可见，选择球囊血管成形术可以减少介入治疗血管内皮损伤。

4.2 介入支架类型对血管内皮细胞损伤和功能改变的影响 在近年介入治疗发展过程中，支架类型从简单的金属支架不断演变为各种功能化支架，但在临床应用中，金属裸支架及药物洗脱支架仍为常用的支架类型，还有部分未广泛推广和应用的新型支架(如内皮祖细胞捕获支架)[29]。有研究显示[30]，不同类型支架造成的内皮损伤位置、持续时间和程度各不相同，而国内外的很多研究对此都持有不同观点。支架植入都会引起一定程度的内皮损伤，通过降低相关区域一氧化氮浓度并干扰其分布，使支架附近一氧化氮浓度相对较低，进一步导致支架再狭窄和血栓形成。金属裸支架造成内皮损伤属于机械性损伤，金属支架会剥离血管外膜与中膜，最终使血管中沉积许多剥落的内皮细胞，从而造成血栓形成[31]。对于药物洗脱支架，支架的植入会改变动脉中血流传输，引起支柱附近进入扰动的流动模式，在其血流模式下会影响药物洗脱支架的药物涂层，导致各区域的药物浓度分布不均，从而影响不同区域的内皮隔离效果[32]。但药物洗脱支架是借助裸金属支架平台携带的药物，在血管局部洗脱释放后，可以抑制支架内膜增生，预防血管再狭窄；同时，药物涂层可以隔离内皮和支架，减少机械性接触和损伤，预防内皮损伤的加重[33]，目前临床上广泛使用药物洗脱支架。

4.3 支架涂层药物对血管内皮细胞损伤和功能改变的影响 心血管疾病介入治疗及技术发展迅猛，药物洗脱支架也随之发展至第三代，这也意味着药物洗脱支架的药物选择具有多样性，而不同覆盖药物对内皮功能损伤的影响也不同。涂层药物品类繁多，而且都能带来一定的效果，国内外研究结果暂未总结出太多完整性的结论，只发现不同的支架涂层药物造成内皮损伤程度也不同。依维莫司药物洗脱支架、佐他莫司洗脱支架是较为新型的药物洗脱支架，在药物、聚合物和支架平台上均有不同改进，既能减少内膜增殖，又能促进内皮化及再狭窄的预防效果，应用价值远高于第一代支架[34]。同时，新一代支架结构及材料的改进，可以提高支架与血管产生的相容性，还能加快内皮化进程。有研究表明，药物洗脱支架置入后可以更好地保留血管内皮功能，而且加速置入血管再内皮化的进程[35]。药物洗脱支架支柱的药物可以均匀覆盖内膜，这对减少内膜损伤具有一定关联。有研究指出[36]，不同药物洗脱支架术后的并发症发生率也有所不同，这可能与药物过敏反应、覆盖位置和纤维蛋白沉积程度不同有关，故而导致内皮细胞出现不同程度的损伤。总而言之，与第一代药物洗脱支架相比，新一代支架对血管内皮功能影响较小。

4.4 支架材质对血管内皮细胞损伤和功能改变的影响 大多数国内外研究指出[27-28]，介入治疗支架的药物和聚合物是造成患者内皮损伤的关键，但支架材质的不同是否会影响内皮功能尚未可知。支架技术的发展，使得支架平台不断升级，从钴铬合金系列发展到铂铬合金系列，直至新一代生物可吸收支架系列。近年来，临床采用铂铬合金支架或钴铬合金支架置入术治疗冠心病，患者术后都会出现血管再狭窄情况，但在不考虑药物和支架聚合物影响的前提下，铂铬合金药物洗脱支架能降低介入手术血管内皮损伤所引起的并发症发生率[37]。相关研究表明[38-40]，生物可吸收支架可通过溶解残留物及帮助动脉愈合来减少对血管内皮的损伤，从而降低血管再狭窄的风险。但由于生物可吸收聚合物支架的结构强度、生物可吸收金属支架的细胞毒性等问题存在，致使生物可吸收支架仍未广泛应用于临床。可见，支架本身在介入手术内皮功能影响中占据重要角色。

5 小结

在经皮冠状动脉介入术治疗过程中，采用不同类型的支架都会引起不同程度的内皮损伤，而内皮损伤与介入术并发症发生有一定关联。即使采用药物洗脱支架可最大限度减少血管再狭窄的发生，也可能引起支架植入部位内皮损伤。这可能与支架置入段内皮细胞覆盖不全有关，血管内皮分化延迟，更容易产生血栓，并改变血管内皮细胞结构与功能，最终造成血管内皮损伤。因此，临床需提高支架置入的安全性。通过寻求改善血管内皮功能受损的药物，并及时治疗，这对减少患者血管内皮功能受损和降低血管再狭窄具有重要意义。