血清总胆固醇水平对肝衰竭患者预后的影响*

杨 诚 杨华升 胡建华 徐 琛

首都医科大学附属北京佑安医院中西医结合中心 (北京， 100069)

肝衰竭是临床常见的严重肝病症候群，病死率极高，目前并无治愈方法。因此研究与肝衰竭患者预后相关因素十分必要。胆固醇(TC)不仅是一个结构成分，而且作为一个相关的脂质参与了多种类型的肝细胞中间代谢，是维生素D、胆汁酸及类固醇激素等的合成原料[1，2]。肝衰竭患者肝脏受损严重，其合成、排泄、解毒和生物转化等功能出现严重障碍，观察其相关临床指标的变化对判断疾病进展及患者预后具有重要意义。近年来，国内外已有许多关于TC水平与肝病患者预后相关性的研究报道[3]，我们以“肝衰竭 血清总TC”为检索关键词在CKNI及万方等数据库搜集近5年内相关文献，分析两者关系，现综述如下。

1 研究现状

1.1 血清总TC水平与肝衰竭严重程度的相关性 在急性和亚急性肝衰竭患者血清TC水平与病死率关系的研究中发现，血清TC<2.6 mmol/L的患者病死率高达91%，临床所见的肝衰竭“一高三低”现象 [高血清总胆红素(TBil)，低凝血酶原活动度(PTA)、低丙氨酸氨基转移酶(ALT)及低TC],是肝衰竭晚期患者的标志和预后不良的表现[4]。吴凤萍等[5]研究发现肝衰竭患者中不同的血清TC水平与患者死亡率具有相关性，指出当TC≤2.0 mmol/L时，患者死亡率增加，当TC≤1.0 mmol/L时，患者的死亡率可达87.5%。另外，通过动态观察TC的变化，发现TC较基线水平呈现下降趋势者的生存率明显低于TC水平呈上升趋势者，从而得出肝衰竭患者TC水平低于2.0 mmol/L时病情较危重，且随时间推移，血清总TC水平越低患者预后越差的结论。在这一领域研究中，Petersen等[6]也得出同样结论。陈欢等[7]在乙型肝炎、乙型肝炎肝硬化患者肝功能及血脂水平分析中发现，患者血脂水平在乙型肝炎及肝硬化患者中逐渐降低,可能与肝功能损伤有关。据此预测肝衰竭患者随着肝细胞损伤加重，其血脂水平也会出现相应降低，而肝细胞损伤越多，患者的病情越严重，因此得出血清总TC水平与肝衰竭患者疾病严重程度有相关性的结论。高鹏等[8]研究也得出相似结论，即血脂水平随着肝功能的恶化而呈现逐渐下降的趋势。谢莹等[9]将187例慢加急性肝衰竭(ACLF)患者分为死亡组和存活组，观察其血清总TC水平的动态变化，发现存活组患者的TC水平与临终前1～20 d患者的TC水平比较，差异均有统计学意义，由此指出血清总TC水平可评估ACLF患者的病情及预后。贾庆雨[10]研究发现在肝衰竭患者终末期肝病模型(MELD)评分<10分，10～20分、20～30分、>30分几个节点中，随着评分的升高，总TC水平逐渐下降，且只有评分<10分的患者总TC水平高于正常值。并且还提出肝衰竭患者的总TC水平在不同肝衰竭分型中无明显差异。但也有研究发现总TC水平及其动态变化不仅与肝衰竭患者的病情进展及预后有关，还发现不同类型的肝衰竭患者低TC血症的发生率不同，急性肝衰竭患者明显高于亚急性和慢性肝衰竭患者[11]。虽然各研究对反映肝衰竭病情危重的TC具体水平无统一数据，对不同TC水平的肝衰竭患者死亡率存在差异及不同类型肝衰竭患者的TC水平有无差异也结论相佐，但却都有一个相同论断，即TC水平与肝衰竭疾病严重程度有相关性。然而，目前与此相关的研究仍相对较少且针对性差，对其作用机制也未作明确阐述。

1.2 血清总TC水平与肝衰竭患者的营养状况 营养不良在肝衰竭患者中十分常见，是终末期肝病患者普遍存在的。有调查研究表明肝衰竭患者营养不良的发生率可高达72.8%，营养不良被认为是影响终末期肝病包括肝脏移植手术后患者存活率的独立危险因素[12]。脂类作为人体三大营养物质之一，是机体代谢所需能量储存转运的主要方式。因此，可将血脂作为人体营养状况研究的一个参考。赵娟等[13]在探讨ACLF患者的能量代谢状况时指出，呼吸商(RQ)、碳水化合物氧化率(CHO%)与总TC的水平等呈正相关，并且还指出TC与代谢指标变化一致并且灵敏，可间接体现患者的能量代谢状态。肝功能的恢复与机体能量代谢的恢复密切相关，由此可见TC水平与机体营养状况的关系密切。先前有报道指出，在严重营养不良的酒精性肝硬化患者中，血脂各项指标在评价患者营养改善方面与传统肝功能各项指标相比似乎更有优势，并且能更加灵敏地反应肝脏损伤程度[14]。有研究指出，在肝硬化患者Child-Pugh分级中B级及C级患者的TC水平均明显低于A级和正常人，此结果提示随肝脏代偿能力的下降，血清中的TC水平也明显下降，因此，TC代谢的各项指标(TC，HLD，LDL)可以作为评估肝脏储备能力和机体营养状态的良好指标[15]。这些研究都说明血清总TC水平能够反映肝衰竭患者的营养状况，然而目前，在血清总TC水平与肝衰竭患者营养状态关系方面的研究较少，鉴于肝硬化与肝衰竭在肝细胞损伤方面存在的相似性，故将TC与肝硬化患者营养状态的关系引用于此，以资参考。在终末期肝病患者临床营养指南推荐的营养评定相关的实验室指标中主要包括白蛋白及前白蛋白[16]。目前，对于慢性肝衰竭患者营养不良的评定还未制定明确方案，仍需综合各个指标作统一评价。因此，TC或许可作为与此相关指标而进一步研究及探索。

1.3 血清总TC水平与肝衰竭患者并发症的发生 肝衰竭患者普遍存在并发症，常见有感染、肝性脑病、电解质平衡紊乱、脑水肿、消化道出血、肝肾综合征等[17]。这些并发症不仅仅是结果，更是诱发肝衰竭的重要原因。各并发症一旦发生，往往致死率极高[18]。临床中还发现并发症越多，病死率越高[19]。有研究者在100例药物性肝衰竭临床特征分析研究中发现，治愈或好转的患者血清总TC等水平明显高于无效或死亡者，治疗有效的患者肝性脑病、感染、肝肾综合征、低钠血症等并发症发生率明显低于无效者[20]，这说明血清总TC水平在一定范围内可能与患者并发症的发生有相关性，然而在此研究中并未证实这两者的直接相关性。与以上研究仅推测其相关性不同，林学等[21]得出了血清总TC水平与肝衰竭患者肝性脑病发生率有关的结论，同时还指出血清总TC水平可作为判断重型肝炎预后的一项重要指标，其在研究中发现重症肝炎患者出现低TC血症概率为68.33%，并指出总TC水平正常组患者的病死率及肝性脑病发生率低于低水平总TC组患者。参照病毒性肝炎防治方案，重型肝炎可分为急性、亚急性、慢性3型[22]，因重型肝炎发生时肝细胞大量坏死，与肝衰竭类似，故TC与肝衰竭并发症相关性方面仍十分有借鉴意义。张茜等[23]发现血清总TC水平与肝衰竭相关肾损害的相关性，具体为，在HBV相关慢加急性肝衰竭患者合并肾损害时，其TC水平低于无肾损害者。周锐[24]对830例乙型肝炎慢加急性肝衰竭患者各并发症影响因素研究时发现，患者的总TC水平与肝性脑病、自发性腹膜炎、肝肾综合征、肺部感染、上消化道出血、电解质紊乱等并发症的发生都有统计学意义。目前，两者相关性的研究及报道较少，故两者之间是否存在确切关系仍需大量临床研究证明。

不同类型肝衰竭患者病情进展差异显著，因此，有必要在肝病早期确定与终末期肝病发生发展相关的预后变量，以便医生密切监测病情进展，及时调整治疗方案，最大限度避免致死性事件的发生。除了以上TC水平可预测肝衰竭患者预后的相关研究外，还有血清总TC水平预测肝衰竭发生的研究。在一项纳入398例原发性胆汁性肝硬化(PBC)患者的队列研究中长期随访发现，到截止时间为止，共有38例患者发生肝功能衰竭。分析结果示，抗核抗体(ANA)阳性、低血清TC水平和高血清总胆汁酸(TBA)浓度是PBC发生肝衰竭的预测因子。血清总TC水平较低的患者比血清总TC水平较高的患者更容易发生肝功能衰竭[25]。这可能是由于TC的合成代谢过程与肝脏的功能密切相关，肝脏疾病的发生发展影响了TC的血清水平。

2 肝衰竭与TC代谢及其干预

2.1 肝衰竭与TC代谢 根据《肝衰竭诊治指南(2018年版)》，肝功能衰竭可分为急性肝衰竭(ALF)、亚急性肝衰竭(SALF)、慢加急性(亚急性)肝衰竭(ACLF)和慢性肝衰竭(CLF)4类[26]。据现有研究报道，4类肝衰竭患者的病死率虽不尽相同，但都较高。其中CLF病死率可高达60%～70%[27]。自21世纪以来，随着医疗水平的提高，ALF的病死率从最初的80%下降至20%～30%[28]。

TC主要通过体内合成及从食物摄取获得，肝脏及肠黏膜是体内TC合成的主要场所，其中人体内的TC约有70%～80%在肝脏合成[29]。肝细胞严重损害时,其合成障碍,血浆TC明显下降，另外TC分解代谢也主要在肝脏进行，大部分转变为胆汁酸，小部分经肠道细菌作用转变为类固醇随粪便排出。胆汁酸的一个极其重要的作用就是促进人体内脂类的消化吸收。有动物实验研究发现，胆汁酸能节约能量原料，提高体内能量的利用率[30]。TC除了作为细胞膜及血浆白蛋白的重要组分外，还是许多重要类固醇如胆汁酸、肾上腺皮质激素、性激素、维生素D3等的前体，这些类固醇在人体水液代谢、三大营养物质代谢及人体生长发育中作用巨大。先前已有学者提出，血清总TC升高是肝衰竭患者预后的保护性因素[29]，但他并未对其机理作明确阐述。我们综合近5年来的相关论述，考虑其可能与以下几方面因素有关。首先，TC主要在肝脏合成，肝衰竭时其合成明显受到抑制，且肝细胞损伤越严重，TC合成越少，故血清TC水平可反映肝衰竭的严重程度；其次，TC的代谢产物如胆汁酸等，参与了人体的能量代谢，肝衰竭时其代谢过程受到明显影响，严重影响了脂类物质的消化吸收，加之TC作为脂类的一部分合成明显减少，可能是肝衰竭患者营养不良的一个重要原因；最后，还有研究指出TC与肝衰竭并发症亦存在相关性，其机理目前尚不清楚，有待进一步研究。

2.2 TC及其衍生物对肝衰竭患者的干预 Ning等[31]在脂多糖诱导的急性肝衰竭小鼠实验中发现，TC衍生物25HC3S和25HCDS可降低血清肝损害标志物，抑制促炎因子的分泌，减轻肝、肺、肾损伤，提高小鼠存活率。这说明TC在体内炎症反应、细胞凋亡和细胞存活中发挥重要作用，其不仅可减轻肝细胞损伤，还能减少相关并发症的发生。故研究者推测其在治疗急性肝功能衰竭和急性多器官功能衰竭方面具有很大潜力。

既然TC在肝衰竭发生及患者预后预测中有一定优势，在肝衰竭发生前后及时补充TC就显得尤为重要。国外已有学者提出，充足的TC供应对肝脏再生和肝细胞、星状细胞和库普弗细胞至关重要[32]。循环TC的供应对肝脏再生的重要性在肝切除术后得到证实，由于肝切除术后患者血清TC下降与肝内TC积聚相一致[33]。与肝切除术后相类似，肝衰竭发生时，患者肝细胞大量凋亡，肝细胞的再生与患者预后紧密相关，这也就说明补充充足的TC可能对肝衰竭患者的预后意义重大。目前，针对肝衰竭发生时TC缺乏的干预研究较少，基于TC代谢及体内TC稳态的特点，我们主要从两方面考虑：①患者出现肝衰竭时可否通过高TC饮食进行营养干预；②是否可以增加肠道对TC的吸收来弥补肝脏合成功能的不足。在人体中，10%～15%的新合成TC是由肝脏提供的[34]。值得注意的是，当饮食中的TC含量增加时，这些数值会成比例的降低，因为TC的合成被肝脏中的负反馈调节机制所抑制。那么，当肝衰竭发生时，由肝脏提供给身体的新合成TC大大减少，此时适当补充食物TC对肝衰竭患者应该是有益的。在日本的几项研究中发现，TC胆结石发病率的增加与西方饮食习惯(包括过量食用高TC食物)有关联[35-37]。既然过量食用高TC食物可引起体内TC堆积，此处也可说明食物中所获取的TC还是能占有相当大比例的。不过，这些推测还需要大量的基础及临床试验来证明。另一方面就是增加肠道吸收TC的问题，TC平衡是通过体内的合成和胃肠道的吸收来实现的。一般来说，身体合成的TC量与吸收的量大致相等，从而达到体内TC的稳定状态[38]。有学者提出，富含植物甾醇的食物会降低肠道对TC的吸收，因为固醇类物质干扰了肠腔内混合胶束的形成，从而降低了生物利用度和TC从肠腔进入循环的通量，增加了肝脏TC合成[39]。如果尽可能地减少食物中的植物甾醇含量，提高肠道内TC的吸收效率，同时增加食物中的TC含量，就可以抵消相当一部分肝脏合成的TC。目前的状况是，由于现代人生活方式和饮食结构的改变，使得人们对高胆固醇血症愈发重视，多数学者都致力于降低血清TC水平的研究，对于低TC血症以及肝病后期TC相关的营养干预研究均较少，随着人们对其认识的深入以及临床营养干预的发展，相信此方面研究会愈加完善。

3 小结及展望

综上，总TC水平之所以能反映肝衰竭患者的预后，可能有以下几点原因：①总TC水平可反映疾病的严重程度；②总TC水平可反应肝衰竭患者的营养状况；③总TC水平可预测相关并发症的发生。同时，在此观点基础上，我们也总结了TC及其衍生物对肝衰竭患者的干预方面的研究。影响肝衰竭患者预后的因素复杂而多变，近年临床研究数据中针对性强的研究不多，且对各型肝衰竭研究不够全面、机制阐述尚不够明确、TC干预疗法资料较少，我们从TC水平出发论述其对肝衰竭患者预后的影响只是其中一方面，临床上仍需综合考虑。