扩散张量成像和功能MRI在帕金森病脚桥核网络连接中的应用前景

冯芹，白岩，陈翰林，张梦焕，王梦珂，王梅云*

帕金森病(Parkinson's disease，PD)是中老年人群常见的神经系统退行性疾病，患病率随年龄增长而增加，从60 岁到90 岁，发病率增加5 到10 倍，但其发病机制尚未完全明确[1]。PD 的主要病理特征为黑质纹状体通路的多巴胺能神经元进行性退变和路易小体形成。静止性震颤、肌强直、运动迟缓和姿势平衡障碍是引起患者功能障碍、导致生活质量下降的主要原因，对患者和其家庭以及社会造成了沉重负担[2-3]。目前针对PD 的治疗方法以药物治疗为首选，辅以运动治疗和照料护理，在病程的特定时间窗可进行手术治疗。脑深部电刺激(deep brain stimulation，DBS)作为一种侵入性神经调节技术，如今已被临床用于帕金森运动症状的改善，其作用靶点主要包括丘脑底核(subthalamic nucleus，STN)、腹侧中间核(ventral intermediate nucleus，VIM)和苍白球内侧部(the internal part of the globus pallidus，GPi)，但这些靶点均不能缓解一些严重的中轴症状(postural instability/gait difficulty，PIGD)，如平衡障碍、慌张步态等[4]。近来相关研究表明，脚桥核(the pedunculopontine nucleus，PPN)可作为PD 晚期步态障碍的DBS 新靶点，对改善步态冻结(freezing of gait，FOG)、跌倒和平衡障碍有一定益处[5-6]。扩散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)技术可以无创检测活体组织中脑内白质纤维结构，研究神经元的完整性和连通性，功能磁共振成像(magnetic resonance imagng，fMRI)技术可以通过检测不同脑区的血氧代谢水平反映大脑的功能状态，这些技术都可以为PPN的脑网络连接提供重要信息。因此，笔者就DTI、fMRI技术在PD患者脚桥核功能连接研究中的应用进展进行综述。

1 PPN的解剖结构和生理功能

PPN 位于中脑被盖下半腹外侧部，是中脑运动区(mesencephalic locomotor region，MLR)及网状激活系统(reticular activating system，RAS)的重要组成部分，主要包括致密亚核(subnucleus compuctus，PPNc)和弥散亚核(subnucleus dissipatus，PPNd)，其神经元亚型具有很大的异质性，除主要位于致密部的胆碱能神经元外，还包含有谷氨酸能、γ-氨基丁酸能以及甘氨酸能和多巴胺能等不同的神经元亚型[7-9]，几乎与中枢神经系统所有部分都有纤维投射，如大脑皮层、丘脑、基底节、小脑和脊髓[10]。PPN具有复杂而特殊的输入输出关系模式，既可能通过指向非运动丘脑核的纤维影响觉醒、意识、认知、睡眠-觉醒周期和感觉统合，也可能参与运动控制，通过直达脑干和脊髓的纤维调节肌肉活动[11-13]，为PPN 作为DBS 新的靶点治疗帕金森病相关轴性症状提供了理论依据。Gut 等[14]通过对动物PD 模型的实验数据进行总结研究，结果表明PPN 通过进化得以保存，有复杂的输入和输出模式，与基底神经节回路相连，但也有跨形态的初级感觉输入，并与桥脑、小脑、脊髓运动和自主控制系统有下行连接，具有形成和更新行动结果关联、注意力和快速决策的功能。Geng等[15]通过6-羟基多巴胺(6-OHDA)损伤和左旋多巴(L-DOPA)治疗对PPN 和初级运动皮层(M1)峰值-局部场电位(local field potential，LFP)活动关系的研究发现，与静止状态相比，运动状态下6-OHDA 损伤大鼠模型的PPN 和M1 间的峰值-LFP 关系具有一致性，这说明PPN 和M1 之间的时间过度同步可能是PD病理生理学的一个重要因素，并且L-DOPA疗法对PPN 和M1 之间峰值-LFP 活动关系的一致性改变无明显疗效，提示了PPN峰电位与M1-LFP之间的一致性改变难以恢复可能是导致难治性症状的主要原因之一。此外，有研究报道PPN胆碱能神经元的药物遗传刺激可以逆转大鼠毒素PD 模型中的步态和姿势异常[16]，这可能与PPN区域的刺激或许可以向上刺激内侧丘系，破坏皮层和皮层下结构的病理性振荡有关。PPN 对于改善PD 患者中轴症状中具有积极作用[17]，采用影像学方法对PD 患者PPN 的网络连接进行研究在PD 的机制研究、药物治疗及神经调控方面具有重要意义。

2 DTI、fMRI技术在PPN功能连接研究中的应用

2.1 DTI技术

DTI 作为一种体内纤维束成像技术，可以在活体组织中无创地检测脑内白质纤维结构，目前已被广泛用于了解白质纤维的早期病理改变[18]。其常用指标包括部分各向异性分数(fractional anisotrepy，FA)和平均扩散值(mean diffusivity，MD)，分别反映了髓鞘的完整性及纤维的致密性、平行性和分子整体弥散水平与弥散阻力情况，可以间接量化大脑微观结构的完整性。DTI 在PD 的治疗规划、临床前标记的检测和微观结构异常等方面具有广阔的应用前景。

前期研究采用DTI 技术揭示了PPN 在伴中轴症状PD 患者的姿势与步态调控中发挥着重要作用。Peterson等[19]在一项双任务干扰与伴FOG PD 患者脑结构连通性关系的研究中，通过DTI 技术和认知测验研究了伴或不伴FOG PD 患者PPN 连接的不对称性，结果显示，在伴FOG PD 患者中，PPN 结构连接性的偏侧化与双任务干扰密切相关，这支持了PPN 连接的差异或许是导致伴FOG PD 患者表现出注意力控制改变和运动自动化降低的主要原因。Youn 等[20]对19 例伴FOG PD 患者和23 例不伴FOG PD 患者进行DTI 成像，通过感兴趣区分析(ROI)发现，伴FOG 的PD 患者双侧PPN FA 值降低，MD 值增高，且左、右侧PPN 的FA 值分别与简易精神状态量表(mini-mental state examina-tion，MMSE)得分和FOG 严重程度相关，以PPN为种子点的纤维束追踪结果显示，PPN与额叶皮质的纤维束连接明显减少。这一结果表明，FOG与右脑运动网络的结构缺陷密切相关，其机制可能是因为该网络涉及前额皮质区域参与执行抑制功能。Vercruysse等[21]通过纤维束追踪发现纹状体前额束的白质改变贯穿壳核、尾状核、苍白球以及小脑脚与双侧丘脑下核和PPN的连接处，提示了FOG的出现可能与基底节对PPN的病理性输出相关，并且PPN区域与小脑的连接改变可能在PPN区域的运动调节中发挥重要作用。

另外，由于常规MRI 技术很难显示PPN，极大地限制了PPN作为DBS 靶点的可行性，但DTI 生成的FA 图可以识别PPN[22]，PPN 区DTI 或许对术前优化刺激电极的放置及术后重新评估电极的位置有益。Craig 等[23]在关于脚桥核微结构预测帕金森病姿势和步态症状的研究中指出，PPN的DTI与立体定向定位可用于预测PD患者的PIGD。然而，也有研究者指出，PPN及其周围结构内神经元的异质性很大[24]，PPN DBS在动物实验中虽然取得了可观疗效，但在临床应用中，结果却不尽人意。Mestre 等[25]关于PPN DBS 长期疗效的研究表明，虽然在治疗后2 年PD 患者的冻结步态能有明显改善，但4 年后的随访显示这一症状并无明显改变。并且有研究表明PPN DBS 术后，患者出现了相关区域的语言退化[26]。一项对近十年帕金森患者PPN DBS的临床应用和结果报道的总结研究显示[27]，由于临床方法存在较大的差异性，PPN DBS在帕金森患者相关症状治疗中的作用效果也存在着很大的差异。这些结果的出现，可能与研究样本量较小，缺乏大规模、多中心的长期纵向研究，没有统一标准的扫描协议有关。因此，DTI准确定位PPN对于指导DBS 治疗过程中选择理想的治疗靶点、改善患者预后意义重大。Alho 等[22]和Henssen 等[28]分别通过3.0 T、7.0 T MRI研究了活体和原位尸体DTI的FA图，并与组织学评估进行比较，结果显示DTI 影像和细胞结构特征的共配可以增加其临床价值，以帮助建立PPN 的功能性结构，并促进对该核团的神经外科靶向定位。DTI 技术为评估神经纤维的方向性和完整性提供了独特的方法，将该技术应用到PD 患者PPN 功能连接的研究中，不仅为发病机制的研究提供了更多的参考信息，也将推动临床治疗手段的进一步发展。

2.2 fMRI技术

fMRI 可采用血氧水平依赖(blood oxygenation level dependent，BOLD)序列，通过检测不同脑区的血氧代谢水平反映大脑的功能状态。任务态fMRI (cs-fMRI)从不同方面设计任务，受试者在扫描过程中尽力配合完成这些任务，从而刺激不同脑区的BOLD 信号发生变化，由此反映了此任务状态下神经元活动引起的脑皮层功能区的激活情况[29]；静息态fMRI(rs-fMRI)要求被试者在扫描时放松，尽量避免任何系统性思维状态，同时检测整个实验过程中不同脑区自发的协同激活水平。利用fMRI，可以探索大脑网络的功能连接。个体化的fMRI成像及数据处理方法，能够精准定位个体患者的语言、运动、记忆等重要功能区，从而反映病理状态下的个体脑功能网络分布。

fMRI是目前帕金森病研究中常用的脑功能成像技术[30]，将fMRI 技术应用到PPN 功能连接研究中，可以为PD 患者发病机制的研究提供影像学证据。Wang等[31]研究了伴FOG PD患者脑功能及结构连接的改变，对被试患者及健康志愿者进行fMRI成像，以PPN 为种子点进行了功能连通性分析(functional connectivity，FC)，结果表明伴FOG PD 患者的PPN-FC 网络异常主要影响皮层-小脑通路以及视觉加工相关的视颞区(右侧颞中回和右侧颞下回)，这表明PPN 在步态调节中起着整合作用，PPN连接网络结构的破坏与FOG的发病机制密切相关。其他研究发现也支持了这一观点。Cai等[32]在PD患者的fMRI研究中，同样以PPN 为ROI 进行功能连接分析，结果表明PD 患者和正常对照组之间的PPN 功能连接存在显著差异。值得注意的是，此研究中纳入的PD 患者均不伴有冻结步态，这一结果提示即使在疾病的早期阶段，PPN 的功能连接模式也会发生变化。

另外，有研究认为PPN 本身属于运动控制结构之一，PPN DBS 的作用机制可能与MLR 的局部激活有关。Barbieri 等[33]对健康志愿者进行fMRI 研究，采集受试者执行虚拟步态任务时的MRI 数据，观察不同脑区的激活情况，结果表明无障碍步态涉及一个包含PPN的运动网络，而通过狭窄空间的步态则需要基底神经节和双侧MLR (脚桥核和楔形核)的参与，这可能与MLR 参与编码环境线索以适应运动有关。Potvin-Desrochers等[34]采集了27 例PD 患者的rs-fMRI 数据，以双侧基底节区核团、丘脑和PPN 为种子进行体素及连通性分析，结果显示，伴FOG PD 患者双侧丘脑、苍白球与视觉区域的联系显著高于无FOG PD 患者，且FOG PD 患者左侧壳核、后皮质区域和小脑的连通性增加，这表明感觉和视觉空间处理的皮质下和皮质区连接增加，可能导致皮质-基底神经节-丘脑回路处理能力的假定过载，从而导致FOG的发生。

最近的一项研究中，研究者对志愿者进行超高场fMRI 扫描发现，除了内侧额叶皮层内的前扣带皮层外，还有一组皮层下结构，包括纹状体、黑质、基底前脑、脚桥核和缰核，编码了动作时间的逐次变化，通过进一步分析每个区域的活动模式，包括心理生理学互动分析和结构方程模型，他们提出了一个新的结构模型，认为基底前脑结合了上下通路的信息，该信息将影响何时采取行动并进行交流，与脚桥核和缰核的影响并行进入黑质纹状体通路，最后在黑质纹状体回路中开始执行动作[35]。这一结果提示了PPN 与黑质纹状体通路的相互作用或许在帕金森病某些中轴症状的发病机制中起着一定的作用。PPN神经元具有很大异质性，其在帕金森病相关症状中的作用机制是一个复杂的过程，上述这些研究成果表明fMRI 作为一种有价值的功能成像技术，通过检测解剖上分离脑区功能性时间序列之间的共激活水平，将为PPN 脑网络连接的研究提供重要信息。

3 总结与展望

PPN是中脑运动系统的重要组成部分，与丰富的脑干网络共存，被认为在许多运动和非运动PD 特征中具有调节作用。目前研究认为，PPN相关乙酰胆碱通路以及大脑皮质在平衡反射调控方面可能发挥有重要作用。PPN 可能是治疗帕金森病轴性症状的一个可行靶点。DBS 和磁共振引导下聚焦超声(magnetic resonance-guided focused ultrasound，MRgFUS)[36]定位PPN 或许是可行的，有望解决帕金森病的一些中轴症状，这就需要进一步完善靶点定位、改进成像方式和更好的先导设计。通过帕金森病患者脑网络功能连接的研究，或许能为将来药物治疗和神经调控治疗提供新的手段。DTI、fMRI等磁共振技术在脑网络功能连接的研究中可以发挥重要作用。另外，PET 可反映脑代谢改变情况的信息，为早期诊断提供可靠的生物学指标。因此，随着一体化PET-MR 的出现，其多参数、多功能的成像优势，也将推动帕金森病脑网络机制的研究。

作者利益冲突声明：全体作者均声明无利益冲突。