MRI对肝纤维化及肝硬化定量评估的研究进展

刘冠辰，刘鹏飞

肝纤维化是对慢性肝损伤的一种修复反应，其特征是细胞外基质的过度积聚，自身免疫性肝病、病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病等多种因素可导致肝纤维化[1]。肝纤维化是一个具有消退潜力的动态过程，早期肝纤维化更容易接受治疗干预[2]。肝纤维化的早期发现和分期可以降低其危险性，防止其发展成为肝硬化[3]。肝硬化作为肝纤维化的终末期，它的特点是肝脏弥漫纤维化、假小叶形成、肝内外血管增生[4]，若未得到及时有效地干预，肝硬化会引起一系列严重的并发症，如肝性脑病、肝肾综合征，甚至有很大的概率转变为肝癌。目前，肝活组织病理检查是诊断肝纤维化和肝硬化的“金标准”，由于是有创检查且存在取样误差，限制了其普遍应用[5]。在无创检查中，血液生化指标对于肝纤维化的诊断不具有特异性[6]，虽然其可用于评估肝硬化的严重程度，但常用的评价肝功能的血清学指标，如Child-Pugh 评分、终末期肝病模型(modle for end-stage liver disease，MELD)评分只能对肝脏进行等级评估，不能得到一个准确的数值进行精确的肝脏损伤程度评估，此外，这两个评分仅用于评估整个肝功能。相比于病理和实验室检查，MRI 检查能够更直观、全面地反映肝脏的变化，而且随着功能成像及特异性对比剂的应用，能够反映更多的功能信息[7]。笔者主要对磁共振成像中的扩散加权成像、钆塞酸二钠增强成像、磁共振弹性成像的技术原理以及定量评估肝纤维化和肝硬化的研究进展进行综述。

1 扩散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI)

DWI是一种特殊的功能磁共振成像技术，其原理是基于组织中小分子的布朗运动[8]。人体中的水分约占体重的60%～70%左右，所以通常所说的扩散主要指水分子或含水组织的扩散，在MR 成像序列中加入扩散敏感梯度时可通过ADC 来反映水分子的扩散情况，ADC 即表观扩散系数，提供了水分子移动的流量和距离的平均值，可通过单指数模型方法计算获得[9]。ADC值的计算至少需要两个不同的b值，b值为扩散敏感因子，b值越高扩散效应越明显[10]。在生物体组织中，水分子的扩散不仅包括自由运动，还包括毛细血管血流灌注对于扩散的影响[11]。Le Bihan 等[12]最先提出了体素内不相干运动(intravoxel incoherent motion，IVIM)成像。该技术是在扩散加权成像基础上，使用多b 值双指数模型合成，通过模型计算公式SI (b)=SI0[(1-f)·exp (-b·D)+f·exp (-b·D*)]获得的三个参数即灌注系数(D*)、真性扩散系数(D)、灌注相关体积分数(f)能够反映组织的真实扩散率和组织微血管灌注情况，比从正常单指数模型导出的ADC值更能体现组织的特点[13-14]。

肝纤维化所导致细胞外基质的过度合成(尤其是胶原纤维)，使细胞外间隙减少，限制了水分子的扩散，导致肝脏ADC值降低[15]。Tokgöz等[16]研究发现，慢性肝病患者ADC值较正常对照组降低，认为ADC 可用于慢性肝病患者肝纤维化的诊断，但对于肝纤维化的程度区分较差。Shin 等[17]研究表明，在不同DWI采集的患者中，以脾脏为参考归一化的肝脏ADC值对肝纤维化分期的诊断性能优于直接测量的肝脏ADC 值。Besheer 等[18]通过对慢性丙型肝炎患者DWI 图像和肝脏内源性微小RNA (miRNA)的研究表明，晚期肝纤维化患者(METAVIR评分系统，F3、F4)的ADC 值低于早期肝纤维化患者(F1、F2)，随着纤维化程度的增加，miR-200 b 和miR-21 表达增加，miR-29b 表达下降，该研究还发现，将ADC 值和miR (200 b，21和29 b)数据相结合，提高了检测肝纤维化以及区分早期肝纤维化和晚期肝纤维化的准确性。对于肝纤维化患者ADC 值降低的原因，还有一些研究认为主要是由于血流灌注减少引起的[19-20]。Zhang 等[21]通过荟萃分析表明，DWI 对于血流灌注无明显变化的早期肝纤维化DWI 诊断能力较差，在晚期肝纤维化中ADC 值降低的主要原因是血流灌注的减少，而不是水分子扩散受限，这一观点也在体内不相干运动研究中得到了进一步的检验。Gulbay 等[22]使用IVIM-DWI 扫描了37 例进行了肝活检的慢性乙型肝炎患者，结果显示，D*可以作为组织中微血管密度的放射学标志物，是诊断慢性乙型肝炎患者早期肝纤维化的有力参数，而早期纤维化患者的ADC 值并无显著差异。通过计算包括更多低b 值(＜200 s/mm2)获得的D 是判断肝纤维化严重程度的可靠参数。Jiang 等[23]通过荟萃分析表明，对于肝硬化患者，IVIM在评估肝硬化方面的表现在统计学上明显优于传统的DWI 模型。Zhang 等[24]设计10 个b 值在IVIM 扩散加权成像中计算出了D、D*、f 以及ADC 值，发现肝功能不同阶段的D*与f值有显著差异，且f值与Child-Pugh分级的相关性强于D*值和ADC 值。Chen 等[25]评估了基于肝叶的IVIM 参数与慢性乙型肝炎相关性肝硬化及其严重程度的关系，结果表明，与健康受试者相比，肝硬化患者中每个肝叶的D、D*和f 值均显著降低，并且与Child-Pugh 分级呈负相关，同时，肝右叶的D诊断肝硬化的准确率最高。

2 钆塞酸二钠增强MRI

钆塞酸二钠(gadolinium ethoxybenzyl diethylenetriamine pentaacetic acid，Gd-EOB-DTPA)是用于T1 加权成像的顺磁性对比剂，兼具有非特异性细胞外对比剂和肝细胞特异性对比剂的特性[26]。钆塞酸二钠的摄取是由肝细胞膜表面的有机阴离子转运肽(OATP1 B1/B3)介导的，注射20 min后，达到摄取量的峰值，约50%被摄取到肝细胞中，然后通过多药耐药相关蛋白-2 (MRP2)排泄到胆道系统，在摄取和排泄的过程中并没有发生代谢的变化[27]。肝纤维化和肝硬化会导致有机阴离子转运肽和多药耐药相关蛋白-2表达异常或正常肝细胞数量的减少进而影响钆塞酸二钠的摄取[28]。因此，通过计算增强前后肝实质信号强度的变化以及用T1 mapping序列测量增强前后肝实质T1弛豫时间的变化能够反映肝纤维化和肝硬化程度。

直接测量肝实质信号强度是Gd-EOB-DTPA 增强MRI 中评估肝功能最简单、最方便的方法[29]。Verloh 等[30]研究表明，注射对比剂前后测得的肝实质相对强化程度(liver relative enhancement，LRE)与肝纤维化程度密切相关，并且对于肝纤维化各个阶段均具有高敏感性和高阳性预测率。Harada等[31]研究发现，通过肝胆期图像测得的肝实质对比增强指数(contrast enhancement index，CEI)、肝-肌肉信号强度比(liver-to-muscle-ratio，LMR)可用于区分轻度肝纤维与重度肝纤维化。该研究还与DWI 进行了对比，认为CEI 和LMR 较ADC 值更能鉴别轻度肝纤维化与重度肝纤维化。Zhang 等[32]研究表明，随着慢性乙型肝炎患者肝硬化严重程度增加，Gd-EOB-DTPA增强MRI肝胆像中肝实质信号强度逐渐降低，同时在肝胆像中测得的肝-门静脉信号强度比(liver-to-portal vein contrast ratio，LPC)与Child-Pugh评分和MELD评分呈负相关，可以成为评估肝硬化程度的潜在影像学标志物。

虽然直接测量肝实质信号强度的方法简单，但MRI 信号强度与CT 值不同，它受到多种技术参数的影响，例如射频放大器的功率以及所使用的脉冲序列和接收线圈等，因此它并不是一个绝对值[33]，另一方面，增强MRI 的信号强度与对比剂的浓度呈非线性关系，因此信号强度的测量与对比剂浓度可能不是直接相关的[34]。相反，T1 弛豫时间的测量不受这些技术因素的影响，而且T1 弛豫时间测量值与钆塞酸二钠浓度直接相关[33]。Haimerl等[35]研究发现，增强前后通过T1 mapping序列测量的T1弛豫时间减少率△T1%是诊断早期肝纤维化及鉴别肝纤维化分期的有效工具，并且表明△T1%随着肝纤维化程度的增加而降低。Yang 等[36]研究表明，注射Gd-EOB-DTPA前后测得的T1 弛豫时间减少率△T1%、T1 弛豫时间增加率△R1%以及对比剂摄取率KHEP与肝纤维化程度呈负相关，其中△R1%相关性最强。该研究还认为将△R1%、△T1%、KHEP三个参数结合起来会提高评估肝纤维化程度的准确性。Pan 等[37]研究发现，增强前后基于T1 mapping 序列计算获得的肝细胞增强分数(hepatocyte fractions，HEF)及△T1%可用于评估慢性乙型肝炎、丙型肝炎患者肝纤维化程度，对于晚期肝纤维化HEF 和△T1%的诊断效果都很好，但对于早期肝纤维化的诊断，HEF 优于△T1%。Besa 等[38]研究表明，肝胆期T1 弛豫时间、△T1%可用于评估肝硬化患者肝功能，而且随着肝硬化程度的加重，T1 弛豫时间逐渐增高，△T1%逐渐下降。Zhou 等[39]在GD-EOB-DTPA增强MRI成像中，用T1弛豫时间评估了各个肝段的功能，结果表明，S5、S6、S7 段的肝胆期T1 弛豫时间诊断Child-Pugh B 级的准确率最高，而对于Child-Pugh C 级的诊断，各个肝段的肝胆期T1弛豫时间均具有较高的诊断价值。

3 磁共振弹性成像

磁共振弹性成像(magnetic resonance elastography，MRE)是在MRI 技术基础上再加入应变声波(波长)检测系统，从而将组织弹性程度和MR 图像相结合的一门新的成像技术[40]。MRE成像技术需要三个步骤：第一步是由驱动器给腹部施加周期性的剪切波，引起微米量级的组织位移，第二步使用运动编码梯度的相位对比脉冲序列编码组织位移，第三步进行图像处理，以生成组织硬度的量化图，又称为硬度图或弹性图[41]。正常肝组织的硬度取决于肝组织的组成成分、肝细胞结构及血管成分[9]。慢性肝病是引起肝纤维化和肝硬化的主要原因，在这一过程中，肝细胞坏死、细胞外胶原纤维含量的增加、肝小叶结构的破坏等病理过程会显著增加肝脏硬度[42]。目前，MRE 对于肝纤维化的诊断和分期受到了越来越多的关注和认可。Wu等[43]研究表明：MRE测量的肝硬度不仅与肝纤维化分级密切相关，而且还可以有效预测肝纤维化各个阶段，该研究还与注射Gd-EOB-DTPA 前后测得的LRE 和CEI 进行了比较，认为MRE 在肝纤维化分期的诊断中要优于LRE 和CEI。Cheng 等[44]研究结果与Wu等[43]一致，认为MRE可用于肝纤维化的评估，对于晚期肝纤维化的的诊断，该研究认为，联合检测脾硬度和肝硬度比单独检测肝硬度具有更高的准确性。慢性肝病的肝实质胶原蛋白沉积不均一，导致肝实质硬度不均匀，采样较少的检查可能无法准确地反映纤维化的总体水平，这也是肝活检和基于超声的弹性成像技术的主要局限之一[9]。不同于超声的弹性成像技术，MRE 可以评估更大比例的肝脏硬度，减少采样的变异性，对于肝纤维化的评估有更好的诊断性能[45]。Lefebvre等[46]将瞬态弹性成像(transient elastography，TE)、点剪切波弹性成像(point shear-wave elastography，pSWE)以及MRE 对肝纤维化的评估进行了比较，结果表明，所有弹性成像技术测得的肝硬度值都随着纤维化程度和炎症的增加而增加，但对于肝纤维化的分期，MRE 诊断的准确性要高于TE 和pSWE，该研究还发现，MRE 对于早期纤维化的诊断要明显好于TE 和pSWE。MRE 除了可以用于肝纤维化的诊断和分期，还可以用于评估肝硬化的进展。Takamura等[47]研究发现，MRE测得的肝硬度有助于对慢性丙型肝炎患者肝硬化程度进行分级，该研究还发现，肝硬度的增加是Child-Pugh A 级进展到B 级的独立危险因素。

综上所述，以上几种磁共振成像技术对于肝纤维化及肝硬化的定量评估均有一定的价值，但各有优缺点。与其他成像方法相比，DWI 采集速度相对较快，不需要专门的硬件或对比剂，这解释了其在肝脏成像中的广泛应用[48]。DWI的局限性在于ADC 值计算的过程中，只考虑了水分子扩散的情况，而忽略了毛细血管血流灌注对ADC值的影响，这使得解释ADC值改变原因变得困难[24]。IVIM成像能够分离水分子的真实扩散与毛细血管血流灌注，可以计算出分别反映组织扩散和微血管灌注的参数，相比于DWI，能更准确地反映组织的生理和病理变化[49]。IVIM 成像同样存在一些不足，首先，序列的EPI 读出方式容易受到磁敏感伪影的影响，还会受到呼吸和其他运动伪影的影响，导致图像的信噪比[11]，其次，IVIM 成像图像采集时间较长，b值数量的设置以及在双指数模型中区分低b值和高b 值转折点的选取目前尚无统一结论[50]。钆塞酸二钠增强MRI 成像通过注射前和注射后肝胆期的图像可以计算出多种参数，许多研究也证明了这些参数与肝纤维化分级及肝功能具有一定的相关性，但肝胆期的图像需要在注射对比剂20 min后才能获得，这会使检查时间有所延长[48]。MRE已经标准化，而且其诊断准确性要高于基于超声的弹性成像技术，但是，MRE 会受到多种生物混杂因素的影响，MRE 还会受到肝脏中度至重度铁沉积的影响，从而使信噪比减低，导致测量结果不准确[51]。目前关于MRI 对肝纤维化及肝硬化定量评估的研究取得了一些具有积极意义的成果，但仍然存在一定的局限性与不足，未来还需要进行更多的探索。

作者利益冲突声明：全体作者均声明无利益冲突。