氢吗啡酮联合咪达唑仑、利多卡因PCA 用于难治性癌痛

张志春 邱 宾 王 箩 李 缙

（海南省肿瘤医院疼痛科，海口 570300）

导 言癌痛作为肿瘤病人最常见的合并症，发生率高达70%，虽然能够被处置，但往往被忽视，更有约20% 的顽固性癌痛病人药物治疗效果不满意或出现不能耐受的不良反应，成为癌痛治疗中的“痛点”，严重影响病人的生活质量，这些病人尤其需要医护人员的关注。中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会将启动《中国癌痛诊疗状况蓝皮书》项目，并联合百家医疗机构，千名相关专家，为万名癌痛病人提供优质的医疗服务；深化“难治性疼痛规范化诊疗示范基地”项目以及升级“疼痛患者热线(400-686-5813)”，使癌痛规范化诊疗落地；加强培训、广泛推广“治痛道合-难治性癌痛规范化管理 (MICP)”项目，通过多期的难治性癌痛临床案例研讨和技能比拼，提高临床医师的参与力度，进一步推进难治性癌痛规范化诊疗理念及实践，提升难治性癌痛规范化诊疗水平。每期将评选出对临床具有借鉴价值的典型难治性癌痛案例，并邀请多学科专家进行全面的解析点评，刊登在《中国疼痛医学杂志》合理用药栏目中（本期为第8 篇），希望这些典型案例成为难治性癌痛规范化诊疗的参考，为广大临床医师提供思路和方法，共同推动难治性癌痛规范化诊疗事业发展，为提高癌痛病人的生活质量做出贡献！

（王杰军，国家卫生健康委员会肿瘤合理用药专家委员会副主任委员、中国临床肿瘤学会(CSCO)肿瘤支持与康复治疗专家委员会主任委员、中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会(CRPC)前任主任委员）

1.一般资料

病例，女性，43 岁，因“鼻咽癌4 年，全身多发骨转移3 个月”于2020-09-29 日入我院治疗。鼻咽镜诊断：鼻咽癌。MRI 提示：鼻咽病变，符合鼻咽癌，颅底骨质破坏，双侧咽后及左颈II 区、右颈II-V 区肿大淋巴结，C7、T1、T2椎体及附件骨质破坏，考虑转移；病理活检：未分化型非角化性癌。2017 年3～5 月行鼻咽癌同步放化疗；2019-08 胸部CT 提示：双肺多发结节，考虑转移瘤，行吉西他滨+特瑞普利单抗+阿帕替尼治疗6 周期。2019-12月起特瑞普利单抗联合阿帕替尼维持治疗3周期。2020-9 月收住院后，行TP 方案化疗4 周期，唑来膦酸定期输注。入院后病人拒绝接受化疗及其他抗肿瘤治疗。

入院前3 个月病人逐渐出现颈部及肩胛部持续性钝痛，NRS 评分4～6 分，影响入眠，镇痛方案：盐酸羟考酮缓释片10 mg ，q12 h，效果尚可，爆发痛平均每日0～1 次，NRS 评分1～3 分。

入院后2 周病人出现右下肢疼痛，性质为持续性酸痛，伴腰部阵发性放射样刺痛，每日2～4 次，NRS 评分6～7 分。腰椎CT 提示L3-L5椎体及附件骨质破坏，考虑转移。调整镇痛方案为：盐酸羟考酮缓释片20 mg，q12 h，白天NRS 评分1～3 分，夜间疼痛无明显缓解，体位变动常诱发爆发痛，予吗啡10 mg 皮下注射每日2～3 次。入院以来，病人食欲差，消化不良伴有腹胀和严重便秘，对症治疗效果不佳。

2.入院查体

精神欠佳，面色萎黄，睡眠质量差，呈重度贫血貌。左侧下颌肿胀，左侧肋骨及右侧肩峰部，腰骶部压痛（+），NRS 评分4～6 分，双下肢膝关节以下凹陷性浮肿。

3.疼痛评估

病人疼痛部位为左肩胛部、右下肢和腰骶部，持续性钝痛，NRS 评分4～6 分，爆发痛频繁。考虑为骨转移性癌痛伴神经病理性疼痛，同时伴有难以耐受的阿片药物不良反应。

4.临床诊断

①鼻咽癌 IV 期（双肺、骨、胸膜、肝等多处淋巴结转移）； ②低蛋白血症 ；③重度贫血； ④血小板减少症； ⑤癌性疼痛（中度混合型）。

5.镇痛治疗

口服盐酸羟考酮缓释片每日40 mg，吗啡皮下注射，疼痛控制不佳，且伴有难以耐受的消化道不良反应。病人强烈要求改变用药途径，减轻消化道负担，并能快速缓解疼痛。经疼痛科会诊，决定采用PCA 自控镇痛治疗。

该病人疼痛属伤害感受性疼痛和神经病理性疼痛的混合型疼痛，机制呈多元化特征，单一强阿片类药物镇痛治疗效果有限且用量较大，加之伴有难以耐受的消化道不良反应，依据《难治性癌痛专家共识》该病人属于难治性癌痛，决定停用口服镇痛药物，采用氢吗啡酮联合咪达唑仑、利多卡因PCA 复合用药模式，以增强镇痛效果并降低阿片类药物剂量。配方如下：氢吗啡酮40 mg +咪达唑仑30 mg +利多卡因0.6 g，加生理盐水至300 ml，腹部皮下输注。初始剂量设置为：背景量0.5 ml/h，PCA 量每次1 ml，锁定时间20 min。置泵后，先行按压PCA 泵2～3 次（每20 min 一次），以求快速达到有效血药浓度。持续泵入6 h 后，NRS 评分平均3 分，爆发痛4 次，暂未调整剂量。24 h 内，NRS 平均2～3 分，爆发痛8～10 次，共按压PCA 8 次，均能迅速缓解。次日调整输注参数：背景量1 ml/h，PCA 量每次2 ml，锁定时间20 min。48 h 内，NRS 评分平均0～1 分，无爆发痛。

其他治疗：采用营养支持、间断输注新鲜血浆、中医调整和润肠通便处理后，病人身体和精神状态逐渐好转，食欲增强，腹胀和便秘明显改善，要求带泵出院，居家镇痛治疗。

出院随访：出院后电话随访3 个月，病人居家镇痛期间NRS 评分1～3 分，爆发痛极少发作，按压PCA 泵后均可迅速缓解；便秘持续改善。每周更换腹部皮下输注部位1 次，临近镇痛泵药袋用尽前，来院领取或更换新灌装药袋。

专 家 点 评

天津医科大学肿瘤医院 王昆教授：本例病人为鼻咽癌IV 期，双肺、骨、胸膜、肝等多处淋巴结转移，表现出神经病理性疼痛、骨痛、爆发痛。规范口服羟考酮缓释片，联合皮下吗啡效果欠佳，属于典型难治性癌痛。本例病人为晚期肿瘤，多部位疼痛，难以通过局部治疗缓解，需全身镇痛方式获得有效治疗。PCA 是通过全身给药方式获得镇痛的方法，具备背景持续给药和按需给药，对于全身多发疼痛均具有镇痛效果；病人根据疼痛变化可按需给药，对爆发痛具有及时救援效果，是目前药物控制爆发痛安全、有效、病人体验最佳的方式。本例病人疼痛机制复杂，既有神经病理性疼痛又有骨性疼痛，联合利多卡因，对神经病理性疼痛可获得更佳的镇痛效果。联合咪达唑仑，可缓解焦虑情绪，改善睡眠，有助于提升癌痛治疗质量。需要注意的是，利多卡因对神经冲动具有抑制作用，需评估神经系统、心血管系统和肝肾功能等，注意年龄与剂量的关系。咪达唑仑与阿片药物联合应用有中枢神经系统抑制作用，疼痛是逆转中枢神经系统抑制的重要因素，需要评估疼痛控制程度，如病人有过度嗜睡的表现，要及时调整药物剂量或停药，避免呼吸抑制的风险。通过本病例可以发现，对于难治性癌痛尤其多发性疼痛，机制复杂、伴有爆发痛的病人，PCA 可以通过联合用药的方式获得有效的镇痛效果。并且，通过规范的管理方式，病人可以在家持续应用PCA，延续有效的镇痛。

哈尔滨医科大学附属肿瘤医院 邹慧超教授：

本例病人为鼻咽癌伴多发骨转移引起的慢性癌性疼痛，目前治疗方案以支持治疗为主。该病人疼痛初期口服强阿片类药物逐渐增量进行镇痛治疗，背景痛控制尚可。但活动后引起的疼痛未得到有效控制，且伴有较重不良反应，需调整镇痛方案。该病例选择氢吗啡酮经皮下自控镇痛模式(PCA)，一方面可以通过快速滴定准确增加药物剂量来提高镇痛效果，一方面皮下持续给药可降低不良反应的发生。骨转移瘤引起的疼痛多为伤害感受性疼痛和神经病理性疼痛混合形成。因此本例病人除了应用强阿片药物氢吗啡酮治疗外，还联合了咪达唑仑和利多卡因，多模式能增强阿片类药物的镇痛效果，减低阿片药物剂量。在控制疼痛的同时，予以纠正贫血、中医调理、改善肠道功能等对症治疗。晚期肿瘤病人一般状态较差，中重度的慢性疼痛和频繁的爆发痛不仅影响病人正常生活，而且药物引起的不良反应会进一步影响病人的排便、进食和睡眠等，形成恶性循环。因此需要选择有效的治疗手段来缓解疼痛，降低不良反应，打破疼痛引起的恶性循环。本例病人的治疗实践证实了氢吗啡酮PCA 治疗爆发痛发作频繁和不良反应严重的病人是有效的，可以用于晚期肿瘤病人的支持治疗。