帕罗西汀联合其他疗法治疗抑郁症的研究进展

姜岩琳

抑郁症(MDD)是一种较为常见的精神方面的疾病，患者常表现为情绪低落，缺乏积极心态，情感障碍，对任何事物均提不起兴趣，缺乏对自我的正确评价，甚至表现出对自我评价过低等症状，严重者常有自杀倾向和行为[1]。过去人们更加关注身体器官疾病对人类健康的影响，而忽略了精神健康也有同样重要的意义，因而相关研究较为缺乏，更多抑郁症患者得不到明确的诊断和有效的治疗，导致长期受其折磨最终结束生命。近年来，随着生产力提高，社会节奏加快，生活、职场及学校等带来的压力越来越大，导致人们精神亚健康状态越来越常见。人们在满足物质需求的同时，越来越关注精神世界的丰富。近几年因抑郁症而自杀或发生其他自残行为的事件屡见不鲜，“抑郁症”三个字渐渐走进了大众视野，人们意识到精神疾病对身体健康有同样大的危害。目前我国抑郁症发病率较高，约有9 000万人呈抑郁状态，每年约有20万人不胜其扰而选择自杀，且这个群体逐年向低龄方向发展[2]。抑郁症具有发病率、复发率高，而诊断率、治疗率低的特点，严重摧残人们的身心健康，形势较为严峻。

目前对于抑郁症的治疗，临床仍以药物治疗为主，帕罗西汀作为5-羟色胺(5-HT)再摄取抑制剂(SSRI)仍是治疗本病较为常用的药物。但其不良反应较多，且与剂量呈正相关[3]。在医疗水平飞速发展，医疗手段变得多样的条件下，临床通常选择帕罗西汀联合药物及非药物疗法，达到提高治疗效果，减少不良反应的目的。本文旨在对帕罗西汀联合除药物以外的其他疗法进行总结与探讨，以期为临床治疗抑郁症提供新方法和新思路。

1 帕罗西汀

1.1 帕罗西汀治疗抑郁症的机制 帕罗西汀属于5-HT再摄取抑制剂，抗抑郁的主要机制为影响突触前膜，选择性抑制5-HT的再摄取，提高血清及脑脊液中5-HT浓度，增强神经冲动传导，从而改善患者抑郁状态[4]。具有对胆碱能、组胺或肾上腺能受体影响较小的特点[5]。此外，帕罗西汀能够调节脑源性神经营养因子(BDNF)的表达，起到抗抑郁的作用。BDNF蛋白广泛存在于大脑皮质和海马部位，在抑制神经损伤及修复神经方面作用不容小觑。邓彭等[6]研究发现，抑郁症反复发作的患者中BDNF蛋白表达均有降低趋势。温友禄等[7]研究证实，BDNF蛋白表达降低是抑郁症发病的危险因素之一。刘新黎等[8]在帕罗西汀对抑郁症大鼠模型改善效果的研究中发现，应用帕罗西汀灌胃的试验组BDNF蛋白阳性着色，自主运动时间、运动时长明显高于0.9%NaCl灌胃的模型组，而潜伏期低于模型组。表明帕罗西汀能够通过改善BDNF蛋白表达，修复凋亡的神经元等途径达到抗抑郁的目的。

1.2 帕罗西汀治疗抑郁症的不良反应 目前帕罗西汀临床常见不良反应主要有胃肠道反应、头晕头痛及心悸等[9]。且本药起效较慢，单一应用治疗常不能收获满意的疗效[10]。

2 帕罗西汀联合其他疗法治疗抑郁症

2.1 联合重复经颅磁刺激(rTMS) 经颅磁刺激(TMS)疗法是一种非侵入性的电生理疗法[11]，具有刺激神经和调节神经的作用。通过置于患者头部特定区域的线圈产生电流，再应用电磁相互转换的原理，利用磁场刺激大脑皮质及神经元，促进多巴胺等神经递质的释放[12]。自其诞生至今已发展出多种刺激方式，其中rTMS方式更加广泛应用于精神疾病的治疗，获得医护人员和社会的广泛认可。rTMS即为在特定区域进行反复规律性刺激，其电磁信号可无衰减穿透颅骨作用于神经系统，同时影响受刺激部位和远端部位，调节神经细胞动作电位和促进神经干细胞恢复，改善大脑皮层血流量和新陈代谢，提高神经系统兴奋性[13]。研究证实[14]，增强前额叶与边缘叶连接，削弱前额叶与纹状体连接可提高抗抑郁疗效；刺激左侧背外侧前额叶(DLPFC)即可对正性情绪起调节作用，而抑制右侧DLPFC则可减少负性情绪的产生。通过高频(10～20 Hz)或低频(1～2 Hz)rTMS疗法可影响大脑深部组织，如前额叶、边缘叶和海马体等，从而起到改善抑郁状态的效果。

帕罗西汀联合rTMS治疗抑郁症已在临床证实具有确切疗效。刘旺林等[15]将60例抑郁症患者随机分为试验组和对照组，试验组常规服用帕罗西汀片，对照组联合rTMS疗法，低频(2 Hz)刺激右侧背外侧额叶。6周后，对照组汉密顿抑郁量表(HAMD)评分明显低于试验组，总有效率(96.67%)显著高于试验组(73.33%)。胡媚等[16]对40例卒中后抑郁症患者应用帕罗西汀联合rTMS疗法，刺激部位为左侧背外侧前额叶，频率为5 Hz。8周后，HAMD和MARDS评分明显下降，且血清NPY及BDNF水平高于治疗前，而血清CRF值则低于治疗前，这与rTMS形成的磁场刺激脑部神经元和调节神经递质释放作用[17]密不可分。研究证实[18]，炎症反应的发生与卒中后抑郁症病程的进展相关，而降低炎症因子浓度，减轻炎症反应则可以辅助缓解抑郁症状。

2.2 联合认知行为疗法(CBT) CBT疗法[19]是一种短程的、结构化的心理疗法，诞生于二十世纪六七十年代，目前广泛应用于治疗精神障碍疾病中。主要通过专业人士与患者的沟通与交流，使其了解抑郁症的发病原因及危害，让患者对抑郁症有更加正确的认识，提高患者治疗的积极性和依从性。同时修正患者对自身及周边事物的消极认知，重建正确的世界观、人生观和价值观，重新形成对待事物的正确态度和方法。让患者在与医生交流的过程中重新学会甄别积极行为和消极行为，避免自杀行为的发生。Meta分析显示[20]，应用CBT疗法可明显减少自杀行为的发生。CBT疗法发展至今已衍生出团体认知行为疗法，将抑郁症患者分为小组进行团体心理干预，在“团体的情感支持”“正性体验的感染”“负性认知的克服”的环境下[21]，逐渐增加与外界的接触，摆脱孤僻心态和极端情绪，使患者的心态更加阳光，从而改善抑郁状态。

王海龙[22]曾将80例抑郁症患者作为研究对象，其中对照组40例常规予盐酸帕罗西汀片口服，观察组40例加用CBT疗法，具体分为认知干预、心理干预和行为干预。4个疗程后，观察组HAMA和HAMD评分均低于对照组，提示帕罗西汀联合CBT疗法更能改善患者的焦虑、抑郁状态。樊润润等[23]对59例缺血性卒中后抑郁患者应用帕罗西汀联合CBT疗法，具体内容包括认知重建、心理疏导、解决问题和矫正行为4个方面。8周后，患者血清中去甲肾上腺素(NE)、神经生长因子(NGF)及BDNF水平均明显提高，而炎症因子水平如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-23(IL-23)等则有所下降，HAMD 评分由(28.13±1.06)分降至(17.11±1.33)分。提示在抑郁症的治疗中，药物联合心理疗法往往能够收获良好的效果。

2.3 联合无抽搐电休克(MECT) 电休克疗法诞生于20世纪30年代，经过几十年的发展逐渐改良成现今临床应用的MECT疗法，经常被用来治疗有自杀倾向的严重型抑郁症或反复发作的难治性抑郁症[24]。在患者麻醉状态下，以电极片贴于头部特定区域，通电后使电流在脑内引起短暂的广泛的脑电发作，激发短暂性癫痫发作，由此带来一系列神经系统生理反应，从而达到治疗效果，是一种较为安全的物理疗法。MECT疗法抗抑郁的机制可能为：促进神经元修复和再生，增加血清中BDNF含量；调节神经递质的释放，如增加海马内的γ-氨基丁酸含量，抑制突触前5-HT敏感度，减少摄取，增加突触后5-HT含量等[25]；短暂提高血清催乳素(PRL) 水平，进而影响多巴胺受体并提高多巴胺(DA)水平；降低炎症因子水平，如CRP、IL-6等[26]；影响色氨酸的中间代谢产物犬尿氨酸的代谢途径[27]，改善犬尿氨酸活性物质水平，保护神经系统，减轻炎症反应[28]。

孙丽等[29]在74例伴自杀倾向抑郁症患者的治疗中，以34例为对照组，常规予帕罗西汀片治疗，另34例为试验组，加用MECT疗法。6周后，试验组HAMD评分及beck自杀意念量表评分均低于对照组。胡付生等[30]纳入80例难治性抑郁症患者，对照组40例常规服用帕罗西汀片，研究组40例联合MECT治疗。6周后，研究组总有效率(65.0%)高于对照组(42.5%)，且HAMD评分明显低于对照组。在此研究中两组记忆力下降情况差异无统计学意义，提示在今后的MECT抗抑郁治疗中，配合全程输氧等措施或可避免经常被报道的损伤记忆等不良反应。

2.4 联合生物反馈 生物反馈疗法是近年新兴的一种将放松疗法与生物反馈技术相结合的新型疗法，旨在借助计算机和其他医疗仪器，让患者在治疗中能够清晰地了解自己身体当下的各项机能活动，从而有的放矢地对不良活动做出调整，积极发挥患者的主观能动性。其原理为，在治疗过程中通过生物反馈仪的辅助，将脑电活动以视觉或听觉等更易于直观感受到的方式进行展示，患者据此调整自己的行为模式和心理状态，再形成刺激改变脑电活动，而生物反馈仪将此信号再次直观反馈给患者。如此不断训练和调整，逐步改变以往负性脑电生理活动，形成新的正性行为反射和思维反射，从而改善患者心情低落，思想消极，意志低沉等抑郁状态，更能巩固药物治疗为患者创造的抗抑郁性神经网络内环境，具有不可替代的协同作用[31]。

付飞等人[32]收纳100例抑郁症患者，随机分为对照组50例和观察组50例，前者常规予帕罗西汀治疗，后者联合生物反馈治疗。2周、4周和6周后，发现观察组各个时间段的HAMD评分及帕金森综合评分量表(UPDRS)评分均低于对照组，证明帕罗西汀联合生物反馈能够有效改善患者的抑郁情绪和认知状态。闫冬惠等[33]在78例抑郁症患者的治疗中，将其中39例设为A组，单纯口服帕罗西汀，另39例设为B组，在A组基础上联合生物反馈治 疗。6 周 后，B 组 总 有 效 率(97.44%)高 于A 组(74.36%)，HAMD评分降低程度明显高于A组，健康调查简表(SF-36)总评分提高程度则明显高于A组。提示帕罗西汀联合生物反馈不仅能够有效抗抑郁，还能够改善患者的生活质量。

2.5 联合低强度聚焦超声(LIFU) 超声是一种人耳不能听到的高频率声波，自1942年首次应用于医疗后，便逐渐成为医学各领域重要的诊断及治疗手段之一。利用超声的效应可以对病变部位进行成像或消融，经常用于器官肿瘤及癌症中。近年来，超声逐渐被发现其在神经系统疾病中的重要作用，为修复脑神经损伤，调节神经元活性而治疗抑郁症提供了可能。而LIFU的神经调节作用则更加明显，不仅能够作用于大脑皮层，还能够刺激到位于大脑深部的海马、丘脑等，这些功能对于抑郁症患者认知能力的恢复具有重要意义。一系列动物实验表明，LIFU还可以增加海马区BDNF蛋白含量，促进海马区神经修复和增殖。血脑屏障(BBB)一直是神经性药物进入脑部作用靶点的坚实屏障，而LIFU技术却可以在无损伤的前提下提高BBB的通透性，帮助抗抑郁药物顺利进入脑内发挥作用，联合纳米微泡(MB)疗效更佳[34-35]。

潘向荣等[36]在老年人抑郁症治疗的研究中纳入60例患者，随机将其分为对照组30例和观察组30例，对照组口服盐酸帕罗西汀，观察组在此基础上联合LIFU疗法。具体方法为，在核磁共振技术的辅助下进行脑区定位，然后精准刺激外侧眶额皮层及楔叶等区域，每个区域刺激30 s后暂停30 s，如此持续20 min，5 d/周，休息2 d，两组均治疗2个月。疗程结束后发现，观察组HAMD、老年抑郁量表(GDS)评分及匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)降低程度均高于对照组。其中HAMD量表中抑郁情绪、有罪感等指标明显下降；GDS量表中生活厌倦感及精神状态等指数显著改善；PSQI指数中入睡困难指数及睡眠认知等指标亦有明显好转。观察组治疗有效率(90.00%)高于对照组(63.33%)。而两组不良反应发生率差异无统计意义。提示帕罗西汀联合LIFU疗法不仅可以缓解患者负面情绪，起到抗抑郁作用，还能够改善睡眠情况，提高生活质量，而这两种作用是相辅相成的。疗效确切且安全无副作用。

2.6 联合氙光星状神经节近旁照射 氙光具有波长带广泛，穿透性强的特点，因此氙光照射能够无创地直达并作用于人体病变组织深处，在循环及神经系统疾病中应用较为广泛，是一种非介入性疗法。长期抑郁状态会导致患者体内DA、5-HT和NE等神经递质减少，中枢抑制交感神经兴奋信号无法传导，造成交感神经异常亢进和损伤[37]，而交感神经持续兴奋反作用于人体则会加重患者抑郁状态。氙光照射可以通过抑制交感神经异常兴奋和阻滞交感神经兴奋传导来平衡患者体内神经兴奋性，从而缓解抑郁状态。近年来的研究发现，免疫功能和炎症反应也参与了抑郁症形成的过程，主要影响5-HT和DA的表达及活性[38]。且有学者发现[39]，抑郁症患者的中性粒细胞和单核细胞计数较高，且治疗后计数下降的患者预后较佳。星状神经节是颈部交感神经节之一，星状神经节阻滞(SGB)可以调节内分泌系统和自主神经系统，影响下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴(HPA)功能，减少糖皮质激素的释放，促进淋巴细胞重新分布，平衡炎症相关因子水平，减轻炎症反应，维持免疫功能的平衡，进而达到改善抑郁状态的目的。而氙光近旁照射星状神经节即可起到SGB样作用。

陆蘅等[40]随机抽取40例轻中度抑郁症患者，随机分为A组和B组，B组常规口服帕罗西汀，A组加用氙光星状神经节近旁照射，照射位置为右侧胸锁乳突肌后缘中点，照射时间为30 min。8周后，A组HAMD评分、临床总体印象量表(CGI)评分和抗抑郁药不良反应量表(SERS)评分均低于B组，提示帕罗西汀联合氙光星状神经节近旁照射在抗抑郁方面不仅优于单纯口服帕罗西汀，而且能够有效减轻患者服用药物的不良反应。此疗法简单安全无痛苦，更加易于接受。

3 小结

抑郁症已被称为“21世纪的流行病”，可见过去二十年其发病群体之庞大和未来越来越高的发病趋势。我国抑郁人群逐年增长已是不容否认的事实，且多数人群因不能正确看待本病或医疗条件有限而不能接受良好的引导和治疗，导致其发病率高、治疗率低、复发率高的特点，有研究数据表明，抑郁症终身患病率高达13.2%[41]。因此，寻求更加安全有效且容易被患者接受的治疗方式迫在眉睫。近年来，依托于科技水平和医疗手段飞速发展的背景，越来越多样化的非药物疗法逐渐走进人们的视野，它们通过间接刺激大脑或直接进行心理干预的方式辅助药物发挥更好的疗效，且不经肝肾代谢，更能够降低药物带来的不良反应，使越来越多的患者逐渐走出低沉状态，重新阳光、积极的生活。在未来的发展中，我们期待更多的科技手段应用于医疗领域，期待更多应用于医疗其他领域的手段可以灵活运用于精神疾病的治疗，为医护人员和患者带来更多可靠的选择。